Картирование изменений липидома мозга при шизофрении и депрессии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00474-П

НазваниеКартирование изменений липидома мозга при шизофрении и депрессии

Руководитель Хайтович Филипп Ефимович, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования «Сколковский институт науки и технологий» , г Москва

Конкурс №5068 - Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Несмотря на широкую распространённость и значительное влияние психиатрических расстройств на экономику и общество, молекулярные механизмы, лежащие в основе этих заболеваний, остаются недостаточно изученными. Это создает барьер для разработки эффективных методик профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний. Предлагаемый проект является шагом для преодоления этого барьера за счет выявления ключевых биологических процессов, изменяющихся в мозге пациентов с параноидной шизофренией и с большим депрессивным расстройством, установления их распространения в различных регионах мозга, а также определения перспективных регуляторных и метаболических механизмов, потенциально лежащих в основе наблюдаемых изменений. Важным аспектом предлагаемого проекта является возможность сравнения молекулярных изменений, происходящих при параноидной шизофрении и при большом депрессивном расстройстве. Несмотря на то, что клинические проявления этих заболеваний и связанные с ними генетические маркеры во многом перекрываются (например, негативная симптоматика шизофрении совпадает с основными проявлениями депрессивного расстройства), существуют как уникальные симптомы, так и отличия в способах терапии каждого из этих заболеваний. В рамках первого этапа проекта мы сосредоточились на изучении изменений липидного состава мозга при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Такой выбор был обусловлен тремя основными факторами: во-первых, отсутствием систематических данных об изменениях липидного состава мозга при этих заболеваниях; во-вторых, ключевой ролью липидов в структурной и функциональной организации мозга; и, в-третьих, относительной стабильностью липидов в тканях мозга, что минимизирует влияние артефактов, связанных с постмортальной деградацией. Нами проведено исследование 36 функционально и анатомически различных регионов мозга на расширенной выборке 22 пациентов с диагнозом параноидная шизофрения, 22 пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство и 22 контрольных индивидуумов, соответствующих по демографическим показателям и не имеющих психических расстройств. В результате проделанной работы были выявлены изменения липидного состава мозга, связанные с конкретными биологическими процессами, такими как нейровоспаление, снижение энергетического метаболизма, обусловленное уменьшением количества митохондрий в большинстве регионов мозга, нарушение миелинизации и изменения уровня липидов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты. Было установлено распределение этих процессов по регионам мозга, а также определены сходства и различия между этими распределениями у пациентов с параноидной шизофренией и большим депрессивным расстройством. Кроме того, в рамках первого этапа проекта нами были проведены пилотные исследования, которые подтвердили возможность измерения уровня полярных метаболитов и экспрессии мРНК на основе собранной коллекции образцов. Эти исследования также продемонстрировали информативность таких измерений для дополнения данных о липидном составе. На основании полученных результатов в рамках продолжения проекта мы предполагаем провести систематический анализ изменений уровней полярных метаболитов и экспрессии мРНК в тех же 36 регионах мозга при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Результаты этих измерений дадут возможность создать первую в мире интегративную модель молекулярных изменений, происходящих в мозге при этих психических патологиях. Создание этой модели позволит выявить наиболее уязвимые области мозга, пораженные при данных заболеваниях, а также определить ключевые регуляторные и метаболические механизмы, лежащие в основе наблюдаемых изменений. Полученные таким образом данные могут быть использованы для разработки перспективных стратегий исследования патогенеза шизофрении и депрессии и откроют новые возможности для создания подходов к профилактике, диагностике и лечению этих заболеваний.

Ожидаемые результаты
В результате продолжения проекта разработанная на первом этапе карта изменений липидного состава мозга при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве будет дополнена данными об изменениях уровня полярных метаболитов и экспрессии генов в тех же 36 анатомически и функционально различных регионах мозга. Таким образом, итоговые результаты проекта будут представлены: 1. Картой изменений уровней представленности не менее 150 полярных метаболитов в 36 регионах мозга у пациентов с диагнозом параноидная шизофрения, пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство и представителей контрольной группы. 2. Картой изменений уровней экспрессии не менее 15 000 генов в тех же 36 регионах мозга у пациентов с диагнозом параноидная шизофрения, пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство и представителей контрольной группы. 3. Интегративной моделью молекулярных изменений, включающей данные о липидах, полярных метаболитах и мРНК транскриптах, наблюдающихся в мозге при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Модель будет содержать: • список биологических процессов, подвергающихся значимым изменениям при этих заболеваниях; • перечень ключевых уязвимых регионов мозга (тех, где наблюдается наибольшее количество молекулярных изменений); • список ключевых факторов, потенциально отвечающих за регуляцию и инициацию наблюдаемых при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве биологических изменений. Создание карты изменений уровней полярных метаболитов и экспрессии генов в 36 регионах мозга у пациентов с параноидной шизофренией и большим депрессивным расстройством соответствует современным мировым стандартам исследований в области молекулярной нейробиологии и психиатрии. Учет столь большого количества мозговых регионов и молекулярных маркеров (150 метаболитов и 15 000 генов) обеспечивает детализированное понимание патогенеза этих заболеваний. Более того, разработка интегративной модели, объединяющей данные о липидах, полярных метаболитах и экспрессии мРНК, представляет собой уникальный подход, позволяющий изучать комплексные молекулярные изменения на системном уровне. Это выводит проект на междисциплинарный уровень, объединяя биоинформатику, молекулярную биологию и психиатрию. С практической точки зрения, созданная в рамках проекта интегративная модель может быть использована для выявления перспективных мишеней для дальнейшей разработки новых лекарственных препаратов. Результаты проекта могут также способствовать разработке новых методик для определения факторов риска исследуемых заболеваний за счет лучшего понимания из молекулярной основы, что в долгосрочной перспективе может ускорить разработку эффективных методик профилактики. Наконец, более глубокое понимание молекулярной основы шизофрении и депрессии позволит снизить стигматизацию пациентов за счет повышения осведомленности общества о биологических аспектах данных расстройств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Определение молекулярных механизмов распространённых психиатрических расстройств, таких как депрессия и шизофрения, является необходимым условием для разработки более эффективных и таргетированных методов профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний. Дополнительно, сравнение молекулярных изменений, происходящих в мозге при этих двух расстройствах, позволяет оценить возможные сходства и различия лежащих в их основе молекулярных механизмов. Наш проект направлен на создание системной карты молекулярных изменений, происходящих в мозге пациентов с депрессией и шизофренией. На первом этапе исследования мы сосредоточились на анализе липидного состава мозга в 36 функционально-анатомических регионах. Проведённое исследование выявило значимые изменения липидного состава мозга, указывающие на повышение нейровоспаления, изменения энергетического метаболизма и уровня миелинизации и позволило картировать этих изменения по регионам мозга. Выбор липидов в качестве объекта первого этапа исследования был обусловлен, во-первых, новизной подхода; во-вторых, стабильностью липидного состава к постмортальным изменениям; и в-третьих, совершенствованием методов масс-спектрометрического анализа липидов. Тем не менее, использование липидов имеет определённые ограничения. В частности, анализ липидного состава позволяет судить только о биологических процессах, непосредственно связанных с мембранными структурами, и дополнительно ограничен неполнотой функциональной аннотации липидов мозга. Для более глубокого понимания биологических процессов, происходящих в мозге при депрессии и шизофрении, на втором этапе проекта (в частности, в отчётном 2025 году) нами были получены данные по двум дополнительным молекулярным модальностям: уровням представленности полярных метаболитов и уровням экспрессии матричных РНК (мРНК) в тех же самых 36 регионах мозга. Анализ этих измерений выявил четкие различия в представленности полярных метаболитов между контрольной группой и пациентами с шизофренией и большим депрессивным расстройством. Сравнительный анализ между этими двумя заболеваниями показал наибольшее сходство изменений уровней полярных метаболитов в областях белого вещества, содержащих соединительные аксональные тракты. В то же время, в подкорковых регионах и в коре полушарий были обнаружены значимые различия между диагнозами. Функциональный анализ показал, что значимо различающиеся метаболиты распределяются между большим числом метаболических процессов, включая ранее выявленные на уровне липидов процессы, связанные с энергетическим метаболизмом, а также ряд дополнительных процессов связаных с внутриклеточным метаболизмом. Важным аспектом анализа стала интеграция изменений уровней полярных и неполярных метаболитов. Одним из примеров такой интеграции является анализ ацилкарнитинов, распределённых между полярной и неполярной фракциями. На уровне липидных соединений неполярная фракция ацилкарнитинов демонстрировала резкое снижение уровня представленности в мозге пациентов с шизофренией. Этот результат был полностью подтверждён дополнительным анализом коротких ацилкарнитинов, представленных в полярной фракции. Изменения на уровне полярных метаболитов предоставляют дополнительную информацию о биологических процессах, происходящих в мозге при депрессии и шизофрении. Для более глубокого понимания этих процессов, в дополнение к анализу уровней полярных метаболитов, нами в 2025 году были измерены уровни экспрессии мРНК в тех же регионах мозга. В результате анализа экспрессии мРНК методом высокопроизводительного секвенирования был получен массив данных, включающий сотни миллиардов прочтений РНК-молекул. Обработка этих данных выявила хорошо детектируемый сигнал для более чем 15 000 белок-кодирующих генов во всех исследованных образцах. Анализ экспрессии этих генов показал наличие статистически значимых различий как между группами пациентов и контролями для порядка 4000 генов. Важно отметить, что на уровне мРНК степень сходства изменений между депрессией и шизофренией была примерно в два раза выше, чем сходство, обнаруженное на уровне изменений полярных метаболитов и липидов. Это может быть связано как с техническими аспектами измерений, в частности, меньшей технической вариабельностью при определении уровней мРНК, так и с особенностями иерархии передачи информации в биологических системах: от ДНК к РНК, далее к белкам, а затем уже к метаболитам, где белки, выступающие в роли ферментов, играют ключевую роль в регуляции уровней метаболитов. Тем не менее, среди более чем 4000 генов, демонстрирующих значимые различия хотя бы при одном из двух заболеваний, примерно пятая часть (около 800 генов) показали существенные различия между депрессией и шизофренией. Анализ распределения этих изменений среди биологических процессов, а также среди основных клеточных типов, входящих в состав ткани мозга человека, станет ключевой основой для расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе шизофрении и большого депрессивного расстройства.

Публикации

1. Митина А., Ванг Ю., Майр В., Ванюшкина А., Аниканов Н., Ефимова О., Гуо С., Мазин П., Хайтович Ф. Comparative Analysis of Milk and Brain Fatty Acids Reveals Human-Specific Signatures in Brain Development Communications Biology (год публикации - 2025)

2. Голубова А., Стекольщикова Е., Гареева А., Ахмерова И., Тимербулатов И., Закуражная В., Рябинина Д., Резник А., Морозова А., Андреюк Д., Костюк Г., Петрова Д., Серкина А., Хайтович Ф., Ткачёв А. Blood Plasma Lipid Alterations Differentiating Psychotic and Affective Disorder Patients Biomolecules, Biomolecules. 2025 Sep 9;15(9):1296. (год публикации - 2025)
10.3390/biom15091296

3. Сенько Д., Завольскова М., Ефимова О., Морозова А., Зоркина Я., Костюк Г., Стекольщикова Е., Хайтович Ф. Comparative Lipidomic Alterations in the Anterior Cingulate Cortex in Schizophrenia and Major Depression Schizophrenia Research (год публикации - 2025)

4. Сенько Д., Завольскова М., Ефимова О., Осетрова М., Стекольщикова Е., Владимиров Г., Николаев Е., Хайтович Ф. Spatially Resolved Lipid Composition of the Human Brain Cortical Layers Neuroscience Bulletin, Neurosci Bull. 2025 Aug 29. (год публикации - 2025)
10.1007/s12264-025-01486-1

5. Завольскова М., Сенько Д., Букато О., Трошин С., Стекольщикова Е., Качановский М., Акулова А., Афонина М., Ефимова О., Петрова Д., Осетрова М., Хайтович Ф. Postmortem Stability Analysis of Lipids and Polar Metabolites in Human, Rat, and Mouse Brains Biomolecules, Biomolecules. 2025 Sep 5;15(9):1288. (год публикации - 2025)
10.3390/biom15091288