Одной из проблем многих лекарственных соединений является их плохая растворимость, что приводит к неэффективному всасыванию в кишечнике, поэтому много препарата просто не доходит до своей цели. В результате наблюдаются побочные эффекты. Карбамазепин, который используют для снижения возбуждения нейронов при эпилепсии, не является исключением.
Первый автор статьи Алексей Манин в лаборатории. Источник: Алексей Манин
Один из способов улучшить свойства вещества — соединить его со вспомогательной молекулой. Она, как правило, уже обладает необходимыми характеристиками (например, более высокой растворимостью в воде или жирах) или же способна создать «броню» из водородных связей, делающих целевой продукт устойчивым к хранению. Получить такой сложный кристалл из нескольких компонентов (сокристалл), можно, например, если смешать в специальном растворителе порошки исходных соединений.
Сотрудники Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН (Иваново) и Института общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова РАН (Москва) путем расчетов и экспериментально определили параметры образования сокристаллов карбамазепина с тремя разнообразными веществами — бензамидом, 4-гидроксибензамидом и изоникотинамидом.
Авторы оценивали их растворимость, структуру, характеристики образования сокристаллов из индивидуальных веществ. Кроме этого, химики получили уравнение, с помощью которого можно рассчитать растворимость многокомпонентного кристалла только по значениям растворимости чистого вспомогательного вещества. Также они нашли универсальный рецепт приготовления сокристаллов, которые выдерживают перепады температур.
Соавтор статьи Денис Бойцов в лаборатории. Источник: Алексей Манин
Во-первых, важно понизить «меру хаоса» — энтропию: чем она выше, тем сильнее колебания атомов и тем больше вероятность разрыва связей между ними. Это можно сделать, в том числе, за счет уменьшения свободного объема, приходящегося на каждую молекулу в сокристалле, — так остается меньше пространства для потенциального движения в кристаллической решетке. Кроме того, поскольку энтропия напрямую зависит от температуры, нет необходимости сильно нагревать исходные вещества, чтобы дать им дополнительную энергию для взаимодействия, — достаточно устойчивые системы получатся и при комнатной температуре.
Во-вторых, нужно, чтобы было как можно больше водородных связей между молекулами вспомогательного вещества и карбамазепина. Так они будут прочнее соединены друг с другом, а значит, и еще более ограничены в движениях, в том числе тепловых колебаниях, и энтропия уменьшается. Исходя из этих выводов, авторы рассчитали, что наиболее стабилен сокристалл карбамазепина и 4-гидроксибензамида.
Последний содержит атом кислорода, способный взаимодействовать с водородом в составе препарата, то есть образовывать водородную связь. Таким образом, получается система довольно прочных межмолекулярных взаимодействий, и именно поэтому сокристалл будет устойчив к температурным изменениям.
«Результаты нашей работы помогут подбирать вспомогательные вещества под самые разные препараты, их формы и задачи. Подход также позволит увеличить срок хранения лекарств и растворимость их активных ингредиентов. В дальнейшем мы планируем продолжить наши эксперименты и с другими фармацевтическими субстанциями. Это позволит сформулировать научные основы для получения новых растворимых сокристаллических форм лекарственных соединений», — рассказывает первый автор статьи Алексей Манин, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории физической химии лекарственных соединений ИХР РАН
Если вы хотите стать героем публикации и рассказать о своем исследовании, заполните форму на сайте РНФ.