КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 14-13-01108

НазваниеИспользование «умных реакционных сред» в синтезе природных и синтетических полиядерных гетероциклических соединений на основе функционализации и трансаннелирования индолов нитросоединениями.

РуководительАксенов Александр Викторович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет", Ставропольский край

Период выполнения при поддержке РНФ 2014 г. - 2016 г. 

Конкурс№1 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаНитроалканы, нитростиролы, индолы, полифосфорная кислота, фосфористая кислота, электрофильное аминирование, рециклизация, арены, карбоксиаминирование, аннелирование, умные реакционные среды.

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Создание новых классов лекарственных препаратов является актуальной задачей, в решение которой вовлечено значительное число научных коллективов. Особое место занимает поиск новых молекулярных каркасов для поиска противоопухолевых препаратов и более эффективных путей синтеза уже известных структур с противораковой активностью. В последнее время среди новых синтетических методов большое значение приобретают: metal-free C-H -функционализация, трансаннелирование, ring economy - процессы. Именно развитию таких методологий в сочетании с методологией, включающей дизайн “умных реакционных сред”, которая успешно развивается в нашей лаборатории, посвящен этот проект. Настоящий проект направлен на развитие методологии трансаннелирования производных индола и создание на этой основе нового подхода к синтезу 2-хинолонов. В основе этой методологии лежит недавно найденная в нашей лаборатории реакция расширения пиррольного цикла 2-замещенных индолов, содержащих в положении 3 нитроэтильный заместитель под действием ПФК. Предполагается изучить изменение направления реакции при преобразовании реакционной среды, а именно модификацией ПФК, например, включая фрагменты с трехвалентным фосфором и т.д. Это позволит разработать метод синтеза индолиларилацетогидроксамовых кислот, продемонстрировавших высокий уровень биологической активности. Ожидается, что введение в реакционную среду трехвалентного фосфора позволит изменить реакционную способность нитрогруппы или позволит осуществить трансформацию промежуточных соединений, что позволит осуществить дальнейшие превращения. В рамках проекта будут реализованы новые подходы к получению индолов, способных подвергаться реакции трансаннелирования и другим перегруппировкам, в частности путем нуклеофильного присоединения по кратной связи различных реагентов с активной метиленовой группой: алкилазины, азолы, кетоны, нитросоединения и другие. Применение этого подхода позволит легко получить ряд хинолонов, малодоступных традиционными методами. Указанный подход позволит сконструировать новые гетеросистемы с необходимым сочетанием функциональных заместителей и фармакофорных группировок. Учитывая перспективную высокую биологическую активность соединений, которые могут быть получены в ходе выполнения проекта, планируется осуществить их биологические испытания.

Ожидаемые результаты
Проект направлен на решение фундаментальной проблемы поиска новых реагентов для органического синтеза и создания новых синтетических методов, а также выявлению среди синтезированных веществ соединений, обладающих высокой биологической активностью. Как отмечалось в предыдущем пункте, в основе проекта лежит методология дизайна “умных реакционных сред”. Эта методология позволяет, внося порой небольшие изменения в свойсвах среды, кардинально менять направление реакции. В рамках данного проекта эта методология будет продемонстрирована на примере взаимодействия 2-замещенных индолов и родственных соединений с непредельными нитросоединениями, перегруппировке индолилнитроэтанов. Предполагается, что в результате варьирования концентрацией оксида фосфора в ПФК, введением в ее состав соединений трехвалентного фосфора и т.д., будет изменяться направление вышеупомянутых перегруппировок. Это позволит разработать, методы синтеза диверсифицированных рядов интересных соединений, исходя из одних тех же исходных. Например, предполагается разработать синтетические подходы к структурам индолиларилацетогидроксамовых кислот и провести их биологические испытания. Результаты планируется опубликовать в J.Med.Chem. и, если будут получены высокие уровни активности, получить патент. Далее, предполагается развить методологию трансаннелирования индолов. Для этого, в ходе выполнения проекта будут проводиться исследования, направленные на определение поведения 1-[3-индолил]-2-нитроалкенов по отношению к различным нуклеофилам, а также разработку дальнейших рециклизаций продуктов и реакций на их основе. Будет исследована синтетическая последовательность: присоединение алкикилазинов или алкилазолов – открытая нами реакция трансаннелирование инолов. Это позволит разработать метод получения хинолонов, содержащих гетарилалкильный заместитель, например, хинолилалкильный, или пиридилалкильный. Такие вещества малодоступны другими способами. Полученные соединения представляют несомненный интерес с точки зрения исследования биологической активности потому, что являются аналогами алкалоидов. Будут определены оптимальные условия нуклеофильного присоединения: катализатор, время, температура и т.д., возможность реализации one pot процесса. Определены возможность протекания реакции при наличии различных заместителей. Исследована реакция 2-арилиндолов с непредельными нитросоединениями, замещенных у атома углерода связанного с нитрогруппой. Ожидается что введение в ПФК трехвалентного фосфора, позволит изменить направление реакции индолов и непредельных нитросоединений согласно одному из трех вариантов. Возможно, произойдет частичное восстанавление нитрогруппы или продуктов ее трансформации, что позволит осуществить вторичные циклизации, в том числе с участием арильного заместителя в положении 2 исходного индола. В результате возможна разработка удобного метода синтеза полиядерных гетероциклических соединений, являющимися аналогами природных веществ. В альтернативном варианте, трехвалентный фосфор за счет изменения баланса ангидридная активность - кислотность будет направлять реакции с участием нитрогруппы по нестандартным маршрутам, например, в сторону образования спиросоединений. Это позволит получить необычные соединения, представляющих интерес сами по себе в качестве конечного продукта, или в качестве исходных веществ для последующих перегруппировок. Наконец, модификация ангидридной активности ПФК за счет увеличения концентрации в ней оксида фосфора может так же изменить направление реакции, например, в сторону перегруппировки Лоссеня промежуточных гидроксамовых кислот. В свою очередь, эти продукты могут быть вовлечены в различные конденсации с участием заместителя в положении 2 индольного фрагмента, или заместителя в исходном нитросоединении. Этот подход так же позволит разработать методы синтеза ряда полиядерных соединений, включающих индольный фрагмент. Такие вещества также могут быть интересны с точки зрения биологической активности. Все результаты планируется опубликовать в виде серии статей высокорейтинговых журналах J.Org.Chem., Org.Lett., J.Am.Chem.Soc. и других. Часть этих результатов может быть опубликована в таких журналах как ХГС, Известия РАН. Серия химическая и т.д.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Многие виды опухолей, в том числе глиомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, пищевода, рака головы и шеи, в частности, по своей природе устойчивы к индукции апоптоза и плохо реагируют на современную терапию, которая основывается на использовании проапоптотических агентов. Кроме того, опухоли часто развивают устойчивость к воздействию многих химиотерапевтических агентов. Таким образом, необходимо срочно искать новые средства для химиотерапии, которые способны преодолеть имеющиеся механизмы сопротивления опухолей. В ходе выполнения этого этапа 2014 была исследована серия 2-арил-2- (3-индолил)ацетогидроксамовых кислот, которые оказались активны в отношении раковым клеткам с апоптозом, а также множественной лекарственной устойчивостью, включая стволовых клетки глиобластомы нейросферы, как и клеточных культур, полученных от пациентов. Полученные соединения являются новым химическим скайфолдом для развития потенциально высокоэффективных клинических препаратов рака. Был разработан ряд эффективных способов получения 2-арил-2- (3-индолил)ацетогидроксамовой кислот, включая реакцию соответствующих индолов с нитроалкенами в полифосфорной кислоте, которая представляет собой каскад: алкилирование индолов нитроалкенами – изомеризация нитросоединения в гидроксамовые кислоты. Была показана возможность включить в этот каскад реакцию дегидратации, что позволило увеличить ассортимент исходных соединений, включив синтетические предшественники нитроалкенов – нитроспирты. Также была показана возможность использования в этой реакции синтетических предшественников индолов – арилгидразинов совместно с метилкетонами, включив в каскад образование арилгидразонов и реакцию Фишера. Другой целью этапа было дальнейшее развитие найденной нами реакции безметального трансаннелирования 2-замещенных индолов в 3-замещенные 2-хинолоны в полифосфорной кислоте. Было установлено, что это кислотно-катализируемый каскад превращений, который работает по механизму ANRORC может быть реализован в сочетании с синтезом индолов по Фишеру, что позволило реализовать практически трехкомпонентный подход к гетероаннелированию 2-хинолонового ядра из арилгидразинов, 2- нитроалкенов и ацетофенона. Как и планировалось, был продемонстрирован альтернативный подход к этим превращениям, использующий алкилирование электронообогащенных аренов и гетаренов 1- (2-индолил) 2-нитроалкенов. Определены оптимальные условия нуклеофильного присоединения: катализатор, время, температура и т.д., возможность реализации one pot процесса. Выяснена возможность протекания реакции при наличии различных заместителей. Такое изменение полярности позволило значительно расширить круг потенциальных замещенных хинолонов, которые можно получить, исходя из доступных реагентов, а также создать универсальный синтетический эквивалент 2-хинолонов, позволяющий вводить заместитель в положение 3 с помощью реакции нуклеофильного присоединения. Перевыполняя план исследований этапа 2014 года, мы разработали эффективный, модульный подход к незамещенным по С4 2-хинолонам, которые не легко доступны с помощью альтернативных методов. Эта синтетическая стратегия сочетает в себе синтез индолов по Фишеру, исходя из 4-нитрокетонов и арилгидразинов, и открытое нами необычное ANRORC расширение цикла, о котором говорилось выше. Эта методика интересна как аномальным формальным результатом реакции Фишера – образование 2-хинолонов, так и большой вариативностью синтеза 4-нитрокетонов: исходя из халконов и нитрометана или из нитроалкенов и метилкетонов. Был осуществлен синтез исходных нитроалкенов индольного ряда, 2-алкилазолов. Эти синтезы реализованы с помощью стандартных методик. Для синтеза 2-алкилбензоксазолов разработан новый метод, основанный на открытой нами реакции ацетамидирования аренов нитроалканами в ПФК. Так же, перевыполняя план, на основе реакции алкилирования аренов непредельными и карбонильными соединениями, был разработан новый подход к 1,3-диазапиренам с помощью пери аннелирования перимидинов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Показано, что этот метод имеет ряд преимуществ по сравнению с известными ранее, использующей халконов как электрофильных компонентов. Новый метод может быть использован для эффективного двойного пери аннелирования биперимидинов с образованием 2,2'-би-1,3-диазапиренов. Результаты доложены на 4 международных конференциях, опубликованы в 4 статьях и одном обзоре.

 

Публикации

1. A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, I. V. Magedov, M. R. Reisenauer, N. A. Aksenov, I. V. Aksenova, G. Nguyen, R. K. Johnston, M. Rubin, R. Kiss, V. Mathieu, F. Lefranc, J. Correa, D. A. Cavazos, A. J. Brenner, S. Rogelj, A. Kornienko, L. V. Frolova Activity of 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamates Against Drug-Resistant Cancer Cells Journal of Medicinal Chemistry, - (год публикации - 2015)

2. A.V. Aksenov, A.N. Smirnov, N.A. Aksenov, I.V. Aksenova, A.S. Bijieva, M. Rubin Highly efficient modular metal-free synthesis of 3-substituted 2-quinolones Organic & Biomolecular Chemistry, Vol 12, No 48, 9786–9788 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1039/c4ob02131b

3. A.V. Aksenov, A.N. Smirnov, N.A. Aksenov, I.V. Aksenova, J.P. Matheny, M. Rubin Metal-Free ANRORC Reaction of Indoles with Nitroalkenes: a Simple, Modular Approach to 3-Substituted 2-Quinolones RSC Advances, - (год публикации - 2015)

4. A.V. Aksenov, M. H. Magamadova, D.A. Lobach, I.V. Aksenova, I.V. Malikova, M. Rubin peri-Annelation of perimidines in reactions with 1,3-dicarbonyl compounds Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 50, No. 9 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1007/s10593-014-1592-2

5. A.M. Zirov, A.V. Aksenov Azodicarboxylates: synthesis and functionalization of organic compounds, polyphosphoric acid, Michael reaction. Russian Chemical Reviews, Vol 83, No 6, pp. 502 - 522 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1070/RC2014v083n06ABEH004419

6. A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, I.V. Aksenova, A.N. Smirnov, M. Rubin Metal-free transannulation reaction of indoles with nitrostyrenes: simple practical synthesis of quinolone derivatives International Conference "Molecular Complexity in Modern Chemistry MCMC-2014" Book of abstracts, p. 116 (год публикации - 2014)

7. А.В. Аксенов, Н.А. Аксенов, И.В. Аксенова, А.Н. Смирнов, М.А. Рубин Методы безметальной С-Н –функционализации аре-нов алифатическими нитросоединениями в синтезе биологически активных веществ и создании новых лекарственных средств Сборник тезисов Международного симпозиума по медицинской, органической и биологической химии 2014. Крым, Новый Свет 2014. М: МГУ, - 2014. -184 с, С. 4 (год публикации - 2014)

8. А.В. Аксенов, Н.А. Аксенов, И.В. Аксенова, А.Н. Смирнов, М.А. Рубин Металл-независимая С-Н –функционализации аренов на основе алифатических нитросоединений Сборник тез. док. Уральского научного форума «Современные проблемы органической химии», Екатеринбург, - (год публикации - 2014)

9. А.В. Аксенов, Н.А. Аксенов, И.В. Аксенова, А.С. Биджиева, А.Н. Смирнов, М.А. Рубин Применение "умных" реакционных сред в функционализации аренов и синтезе полиядерных гетероцилических соединений Сб. статей IV –й междун. конф. «Техническая химия. От теории к практике», Пермь: Гармония, 2014, С. 77 (год публикации - 2014)

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамовой кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода, и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение с традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогичным, недоступным традиционными способами гидроксамовыми кислотами. Кроме того, наши текущие SAR исследования аналогов требовали оперативного доступа к большим библиотекам нитрилов, являвшихся производными этих кислот. Кроме того, появился интерес к синтезу родственных по структуре полиядерных гетероциклических соединений. Поэтому значительная часть наших исследований в 2015 году была связана с этой проблематикой. Был разработан ряд эффективных способов получения 3-арил-2- (3- индолил)пропиогидроксамовых кислот – гомологичных полученным ацетогидроксамовым кислотам, включающий перегруппировку 3-гетарил-2-(3-индолил)нитропропанов в ПФК. Для получения этих соединений мы разработали метод, который основывается на присоединении по Михаэлю метилпиридинов, метилхинолинов и метилбензоксазолов к нитровинилиндолам в присутствие трет-бутилата калия. С этой целью был разработан новый метод синтеза бензоксазолов на основе открытой в нашей лаборатории реакции ацетамидирования фенолов первичными нитросоединениями в ПФК. Другой целью на данном этапе исследований стало дальнейшее развитие найденной нами реакции трансаннелирования 2-замещенных индолов в 3-замещенные 2-хинолоны в полифосфорной кислоте в отсутствие металлов. Было показано, что 3-гетарил-2-(3-индолил)нитропропаны легко подвергаются данной трансформации при нагревании в ПФК при 100-110 оС. Как и планировалось, был продемонстрирован способ переключения направления реакции индолов с непредельными нитросоединениями при изменении концентрации оксида фосфора в ПФК. Это открытие позволило разработать метод синтеза бензиламиноиндолов, используя последовательность реакций алкилирования и перегруппировки Лоссена. Изучено влияние заместителей на атоме азота и в положении 2, при этом показано, что протеканию реакции способствует увеличение объема этих заместителей. Полученные диарилметиламины удалось вовлечь в конденсации с бензальдегидами с участием арильного заместителя в положении 2 индольного фрагмента. На основе этого подхода разработан методы синтеза полиядерных соединений, включающих индольный фрагмент. Разработан ряд подходов к синтезу 2-арил-2-(2-(2-замещенным)индол-3-ил)ацетонитрилов. Первый из них основан на восстановлении гидроксамовых кислот PCl3 в этилацетате. Был разработан оne-pot метод получения таких нитрилов на основе электрофильного алкилирования индолов нитроалкенами в присутствие муравьиной кислоты с последующим восстановлением образующихся в результате этого первичных нитроалканов PCl3 в пиридине. Метод носит общий характер и может также быть использован для синтеза диарилацетонитрилов, не содержащих индольный фрагмент. Однако, в последнем случае лучшие результаты дает использование каталитических количеств сильных минеральных кислот, например, серной. Разработан метод синтеза пентациклических аминов из индолиларилацетонитрилов нагреванием в ПФК. В основе метода лежит внутримолекулярная реакция Губина-Геша. Разработан также новый полный синтез производных алкалоида пауллона и его аналогов, основанный на реакции 2-(о-аминофенил)индола с нитростиролами в ПФК. Предполагается, что в этом каскадном превращении наряду с алкилированием по положению 3 индола, реализуется ацилирование по аминогруппе заместителя. Хотя получаемые выходы пока не очень высоки, этот метод на сегодняшний день самый эффективный метод синтеза представителей этого семейства алкалоидов Результаты доложены на 1 всероссийской и 4 международных конференциях, опубликованы в 3 статьях.

 

Публикации

1. A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, I. V. Magedov, M. R. Reisenauer, N. A. Aksenov, I. V. Aksenova, G. Nguyen, R. K. Johnston, M. Rubin, R. Kiss, V. Mathieu, F. Lefranc, J. Correa, D. A. Cavazos, A. J. Brenner, S. Rogelj, A. Kornienko, L. V. Frolova Activity of 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamates Against Drug-Resistant Cancer Cells. Journal of Medicinal Chemistry, 58(5), 2206-2220 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1021/jm501518y

2. A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, D. A. Aksenov, M. Rubin Nitroalkenes as surrogates for cyanomethylium species in a one-pot synthesis of non- symmetric diarylacetonitriles RSC Advances, - (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/C5RA20953F

3. A.V. Aksenov, A.N. Smirnov, N.A. Aksenov, I.V. Aksenova, J.P. Matheny, M. Rubin Metal-free ring expansion of indoles with nitroalkenes: a simple, modular approach to 3-substituted 2-quinolones RSC Advances, 5 (12), 8647–8656 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/c4ra14406f

4. A V. Aksenov, N A. Aksenov, S Rogelj, L Frolova, A Kornienko 2-Aryl-2-(3-indolyl) acetohydroxamates for the treatment of drug-resistant cancer Europian Conference "Drug Discovery Conference (Inno-vaBalt)”: Book of abstracts. - Riga, August 27-29., P. 84 (год публикации - 2015)

5. A.V. Aksenov, D.A. Aksenov, A.N. Smirnov, M. Rubin, N.A. Aksenov A new approach to antimalarial alkaloid isocryptolepine synthesis International Congress on Heterocyclic Chemistry ”KOST-2015” Professor A.N. Kost 100th Anniversary. Book of abstracts. – Moskow MSU, 18-23 October 2015. М:МГУ,, C. 269 (год публикации - 2015)

6. A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, A.N. Smirnov, I.V. Aksenova, M. Rubin Intelligent reaction media for synthetic modifications of heterocyclic compounds International Congress on Heterocyclic Chemistry ”KOST-2015” Professor A.N. Kost 100th Anniversary. Book of abstracts. – Moskow MSU, 18-23 October 2015. М:МГУ, С. 44 (год публикации - 2015)

7. A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, A.N. Smirnov, I.V. Aksenova, S Rogelj, L Frolova, A Kornienko 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamates synthesis and biological activity International Congress on Heterocyclic Chemistry ”KOST-2015” Professor A.N. Kost 100th Anniversary. Book of abstracts. – Moskow MSU, 18-23 October 2015. М:МГУ, С. 343 (год публикации - 2015)

8. А.В. Аксенов, Н.А. Аксенов,А.Н. Смирнов, И.В. Аксенова, М. А. Рубин «Умные» реакционные среды в синтезе и модификации гетероциклов Сборник тезисов международной конференции «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты» С. Петербург, 31 августа - 3 сентября 2015, М: Издано межународным благотворительным фондом «Научное партнерство», -2015, 240с., С. 70-72. (год публикации - 2015)

9. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Биджиева А.С., Смирнов А.Н., Рубин Применение «умных и не очень» реакционных сред для функционализации аренов и синтеза полиядерных гетероциклических соединений Материалы XII международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) –Ростов-на-Дону, 48 (год публикации - 2015)

10. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Биджиева А.С., Смирнов А.Н., Рубин Применение "умных" и не очень реакционных сред для функционализации аренов и синтезе полиядерных гетероциклических соединений сборник тезисов зимней конференции молодых ученых, М: МГУ, С. 9 (год публикации - 2015)

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил)ацетогидроксамовой кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода, и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение с традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогичным, недоступным традиционными способами гидроксамовыми кислотами. Кроме того, наши текущие SAR исследования аналогов требовали оперативного доступа к большим библиотекам амидов, являвшихся аналогами этих кислот. Кроме того, появился интерес к синтезу родственных по структуре полиядерных гетероциклических соединений. Стремление получить новые типы структур заставило искать пути синтеза аналогов природных соединений, а также исследовать другие типы реакций индолов с непредельными нитросоединениями. Поэтому значительная часть наших исследований в 2016 году была связана с этой проблематикой. Был разработан ряд эффективных способов получения 2-арил-2-(3- индолил)ацетамидов – аналогов полученным ацетогидроксамовым кислотам, включающий реакцию индолов с нитроалкенами в ПФК в присутствие треххлористого фосфора. Для продолжения SAR исследований гидроксамовых кислот были получены индолилнитроэтаны, в том числе, содержащие гетарильный заместитель. Как и планировалось, был продемонстрирован способ переключения направления реакции индолов с непредельными нитросоединениями при изменении концентрации оксида фосфора в ПФК. Это открытие позволило разработать метод синтеза бензиламиноиндолов, используя последовательность реакций алкилирования и перегруппировки Лоссена. Изучено влияние заместителей на атоме азота и в положении 2, при этом показано, что протеканию реакции способствует увеличение объема этих заместителей. Полученные диарилметиламины удалось вовлечь в конденсации с бензальдегидами с участием арильного заместителя в положении 2 индольного фрагмента. На основе этого подхода разработаны методы синтеза полиядерных соединений, включающих индольный фрагмент. Разработан метод синтеза пентациклических аминов из индолиларилацетонитрилов нагреванием в ПФК. В основе метода лежит внутримолекулярная реакция Губена-Геша. Найден принципиально новый тип реакционной способности непредельных нитросоединений в присутствие фосфористой кислоты. В этом случае при комнатной температуре образуются спироизоксазолы. Увеличение температуры приводит к перегруппировке в соответствующий индоксил. Для ряда синтезированных в этом и прошлом году соединений определена высокая антираковая активность, что особенно важно, к формам рака с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты доложены на 2 всероссийской и 6 международных конференциях, опубликованы в 2 статьи, одна принята в печать и 1 монография.

 

Публикации

1. Аксенов А.В. One-Pot, Three-Component Assembly of Indoloquinolines: Total Synthesis of Isocryptolepine J. Org. Chem., 2017, 82 (6), pp 3011–3018 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b03084

2. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Оразова Н.А., Аксенов Н.А., Грязнов Г.Д., Карвалхо А., Кисс Р., Матсие В., Корниенко А., Рубин М. One-Pot, Three-Component Assembly of Indoloquinolines: Concise Total Synthesis of Isocryptolepine Organic & Biomolecular Chemistry, - (год публикации - 2017)

3. Аксенов А.В., Аксенов Н.А. Джандигова З.В., Аксенова И.В., Воскрессенский Л.Г., Смирнов А.Н., Рубин М.А. An efficient synthesis of (3-indolyl)acetonitriles by reduction of hydroxamic acids CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, 52, 5, 299–302 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1007/s10593-016-1881-z

4. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Джандигова З.В., Аксенов Д.А., Воскрессенский Л.Г., Ненайденко В.Г., Рубин М.А. Direct reductive coupling of indoles to nitrostyrenes en route to (indol-3-yl)acetamides RSC Advances, 96, 6, 93881-93886 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1039/c6ra21399e

5. Аксенов А.В., Щербаков С.В., Лобач И.В., Аксенова И.В., Рубин М.А. Pyrimidinesassurrogatesfor 1,3-dicarbonyl compounds in peri-annulation of perimidines en route to 1,3-diazapyrenes EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, - (год публикации - 2017)

6. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. Реакции индолов и других аренов и гетаренов с непредельными нитросоедидениями Ставрополь: Изд-во СКФУ, 95с (год публикации - 2016)

7. Аксенов А.В. Применение «умных» реакционных сред в функционализации аренов и синтезе полиядерных гетероциклических соединений Материалы Всероссийской юбилейной конференции с международным участием посвященной 100-летию Пермского университета "Современные достижения химических наук", Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Пермь, 2016, 236 с., С. 13 (год публикации - 2016)

8. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В., Рубин М. Applications of "intellegent" reaction media for functionalization of arenes Dombay organic conference cluster ”DOCC-2016” Book of abstracts. 29th May – 04th June, 2016 Dombay Russia, Stavropol: NCFU, 310 с., P. 35 (год публикации - 2016)

9. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Аксенов Д.А., Рубин М.А. Использование «умных реакционных сред» в синтезе природных и синтетических полиядерных гетероциклических соединений на основе функционализации и трансаннелирования индолов нитросоединениями Сборник тезисов Научной конференции гратодержателей РНФ Фундаментальные химические исследования XXI-го века, С. 46-47 (год публикации - 2016)

10. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Оразова Н.А., Биджиева А.С., Рубин М. Применение "умных" и не очень реакционных сред в химии аренов и гетаренов Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов тезисы докладов I Всероссийской молодёжной школы-конференции. Москва, РУДН, 25–28 апре-ля 2016 г. – М: РУДН, 2016. – 341 с., с. 7 (год публикации - 2016)

11. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Оразова Н.А., Биджиева А.С., Рубин М. Applications of "intellegent" reaction media for functionalization of arenes Book of abstracts. Balticum Organicum Syntheticum (BOS 2016). Riga, p. 40 (год публикации - 2016)

12. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Оразова Н.А., Биджиева А.С., Рубин М.А. Применение «умных» реакционных сред в функционализации аренов и синтезе полиядерных гетероциклических соединений ХХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 5 т. Т. 1 : тез. докл. – Екатеринбург: Уральское отделение Российской академии наук, 2016 г.. – 544 с., С. 41 (год публикации - 2016)

13. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Рубин М. "Умные" реакционные среды в химии индолов Сборник статей V –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Пермь: ООО «Астер Диджитал», - 2016., с. 58 (год публикации - 2016)

14. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Джандигова З.В., Аксенов Д.А., Грязнов Г.Д., Рубин М. Синтез (3-индолил)ацетонитрилов восстановлением соответствующих гидроксамовых кислот Сборник статей V –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Пермь: ООО «Астер Диджитал», - 2016. 181с., с. 80 (год публикации - 2016)

15. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Джандигова З.В., Аксенов Д.А., Грязнов Г.Д., Рубин М. Нитроалкены как цианометильная компонента в синтезе несимметричных диарилацетонитрилов Сборник тезисов зимней конференции молодых ученых по органической химии WSOC 2016, М: МГУ -2016, С. 82 (год публикации - 2016)

16. Аксенов Д.А., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Оразова Н.А Последовательность, приводящая к 10H-фенотиазинам ХХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 5 т. Т. 1 : тез. докл. – Екатеринбург: Уральское отделение Российской академии наук, 2016 г.. – 544 с., С. 123 (год публикации - 2016)

17. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Оразова Н.А., Аксенов А.В. One-pot синтез 10H-фенотиазинов Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов тезисы докладов I Всероссийской молодёжной школы-конференции. Москва, РУДН, 25–28 апре-ля 2016 г. – М: РУДН, 2016. – 341 с., c. 23 (год публикации - 2016)

18. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Оразова Н.А., Аксенов А.В. 10Н-phenothiazines synthesis using double C-H functionalization of arenes Dombay organic conference cluster ”DOCC-2016” Book of abstracts. 29th May – 04th June, 2016 Dombay Russia, Stavropol: NCFU, 310 с., р. 118 (год публикации - 2016)

19. Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В., Аксенов А.В. Phosphorous acid as effective catalyst in spiro[indole-3,5’-isoxazoles] synthesis Dombay organic conference cluster ”DOCC-2016” Book of abstracts. 29th May – 04th June, 2016 Dombay Russia, Stavropol: NCFU, 310 с., р. 77 (год публикации - 2016)

20. Джандигова З.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Рубин М.А., Аксенов А.В. Peparation of enantiopure indolylacetohydoxamic acids Dombay organic conference cluster ”DOCC-2016” Book of abstracts. 29th May – 04th June, 2016 Dombay Russia, Stavropol: NCFU, 310 с., р. 177 (год публикации - 2016)

21. AKSENOV A V, FROLOVA L, KORNIENKO A, AVILUCEA G, ROGELJ S Pharmaceutical composition useful for treating cancer, especially drug-resistant tumors, comprises a pharmaceutically acceptable excipient or carrier and a 2-aryl-2-(3-indolyl) acetohydroxamate derivative -, US 20150105439 A1 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
не указано