Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) представляют собой белки, получаемые с помощью технологии рекомбинантной ДНК. В отличие от низкомолекулярных лекарственных препаратов, ГИБП обладают иммуногенностью, которая проявляется как в отношении молекул биопрепарата, так и против родственных белков организма. Следствием высокой иммуногенности ГИБП является появление антител, способных изменять фармакологические свойства препаратов и снижать клинический эффект от проводимой терапии. Разработка лабораторных тестовых систем детекции антител к ГИБП и внедрение их в рутинную практику поможет оптимизировать курс дорогостоящих препаратов, индивидуализировать терапию и избежать развития нежелательных последствий снижение клинического эффекта от терапии. Антитела, синтезирующиеся против ГИБП, условно разделяют на связывающие (САТ) и нейтрализующие (НАТ) Для определения концентрации САТ к препаратам интерферона-бета (ИНФ-бета), применяющихся для лечения рассеянного склероза (РС) и эритропоэтина (ЭПО), применяющегося для лечения анемии, была разработана методика, основанная на принципе дот-блоттинга.Для создания систем определения антител к ЭПО и ИНФ-бета препараты инкубировались на нитроцеллюлозной подкладке и блокировались специальным буфером. После этого сыворотка пациентов инкубировалась с мембраной, содержащей ЭПО или ИНФ-бета, и окрашивалась с использованием цветной реакции, что позволяло определить концентрацию связавшихся с ГИБП антител. Окрашивание мембран измерялось в условных единицах оптической плотности (ОП). Для расчета точной концентрации антител был построен график кривой разведения чистого иммуноглобулина G (IgG). Была проведена стандартизация и валидация разработанного метода. Минимальная детектируемая концентрация иммуноглобулина метода дот-блоттинга, которая была определена с помощью кривой разведения чистого IgG с шагом х2, составила 12,9 мкг/мл. Линейность метода определения САТ к ЭПО составила R² = 0,95 в широком диапазоне разведений. Серийные измерения концентрации САТ к ИНФ-бета в контрольном образце обеспечивали линейность R² = 0,98 в широком диапазоне разведений.Для оценки лабораторной прецизионности тестовой системы были рассчитаны внутрипостановочная воспроизводимость и межпостановочная воспроизводимость. При оценке внутрипостановочнойвоспроизводимости, коэффициент вариации (CV%) концентрации САТ к ЭПО в положительном образце составил 2%, в отрицательном образце– 3%. Так, CV% САТ к ИНФ-бета в положительном образце составил 3%, в отрицательном образце– 4%. При оценке межпостановочнойвоспроизводимости CV% концентраций САТ к ЭПО в положительном образцесоставил 5%, в отрицательном образце– 6%. В то же время CV%концентрации САТ к ИНФ-бета в положительном образце составил 7%, в отрицательном образце– 5%.. Порог нормы концентрации САТ к ЭПО составил 20,27 мкг/мл (95 CI% ±0,43), САТ к ИНФ-бета составил 16,08 ОП (95 CI% ±0,43) при разведении сывороток 1:100. Для подтверждения специфичности САТ к препарату ИНФ-бета была проведена реакция нейтрализации. С увеличением концентрации растворенного препарата оптическая плотность хромогенной реакции падала, что указывало на эффективное подавление связывания САТ. Помимо этого нами была валидирована и стандартизирована методология определения нейтрализующих антител (НАТ) к препаратам ИНФ-бета. Для этого была использована клеточная линия фибросаркомы человека HT-1080 (ATCC) клон HL-116, несущий стабильный трансген люциферазы, экспрессия которого контролируется регуляторной областью генов интерферонового ответа. Определение концентрации НАТ к ИНФ-бета проводилось путем инкубации разведений сыворотки крови больных РРРС, получавших терапию ИНФ-бета, с ИНФ-бета-1а (Авонекс) в концентрации 10 ЛЕ/мл. Смесь сыворотки и интерферона инкубировалась с клеточной культурой в течении 5 часов, после чего добавлялся субстрат люциферазы, клетки лизировались и проводилось измерение люминесцентного сигнала. В случае наличия НАТ они нейтрализовали активный терапевтический интерферон, что приводило к подавлению экспрессии репортерного гена люциферазы.При оценке внутрипостановочной воспроизводимости, коэффициент вариации концентрации НАТ к ИНФ-бета в положительном образце составил 2%, в отрицательном образце на НАТ к ИНФ-бета – 3%. При оценке межпостановочной воспроизводимости коэффициент вариации концентраций НАТ к ИНФ-бета в положительном образце составил 4%, в отрицательном образце на НАТ к ИНФ-бета – 7%. При исследовании линейности теста определения НАТ к ИНФ-бета коэффициент R2 3 серий по 8 разведений одного образца составил 0,99. Кроме этого установлено отсутствие интерференции между ревматоидным фактором (вне зависимости от его концентрации), антителами к двуспиральной ДНК, гладким мышцам, антинуклеарным фактором и результатами выявления НАТ в исследуемых образцах. При валидации границ нормы, ни у одного из 20 обследуемого донора крови концентрация НАТ не превышала установленного порога нормы. Нами было проведено исследование частоты формирования САТ и НАТ к препаратам ИНФ-бета различных производителей у пациентов с РРРС с помощью разработанных методик, а также с помощью коммерческого ИФА набора. Для этого нами были отобраны сыворотки 33 больных РРРС, получавших терапию препаратами ИНФ-бета-1а различных производителей более 1 года (Группа №1), сыворотки 40 доноров крови, не получавших препараты ИНФ-бета и не имевших аутоиммунных заболеваний (Группа №2), и 15 пациентов с диагнозом РРРС, не получавших препараты ИНФ-бета (Группа №3). В группе № 2 и в группе № 3 титры НАТ к ИНФ-бета, а также концентрации САТ, измеренные двумя лабораторными методами не достигли положительных значений у всех пациентов. В группе № 1 по данным теста дот-блоттинга у 19 пациентов (57,6%) были выявлены положительные титры САТ к ИНФ-бета, в то время как по данным ИФА у 20 пациентов (60,7%) титр САТ соответствовал критериям позитивности. Был выявлен высокий уровень корреляции результатов тестов дот-блоттинга и ИФА (r=0,9159, p<0,0001). При исследовании НАТ к ИНФ-бета в группе № 1 с помощью скрининг-теста положительными оказались 11 из 33 образцов (33,3%). У 7 было выявлено клинически-значимое повышение титра НАТ (>20ЛЕ/мл). Была обнаружена корреляция между титром НАТ и концентрацией САТ, измеренных методом дот-блоттинга (r=0,7909, p=0,0055) и ИФА (r=0,6636, p=0,0306). Все пациенты с титром НАТ, превышающим 20 ЛЕ/мл, были положительны в отношении САТ, измеренных методами ИФА и дот-блоттингом.Важным результатом проведенного исследования было доказательство возможности использования САТ в качестве маркера наличия клинически значимых титров НАТ к препаратам ИНФ-бета. Для оценки частоты формирования связывающих антител к препаратам ЭПО, а также оценки клинической значимости данных антител, было отобрано 37 пациентов, получающих различные типы препаратов ЭПО, а также собраны клинические данные о них. Кроме этого было обследовано 35 доноров крови, не получавших препараты ЭПО и не имеющих аутоиммунных заболеваний (контрольная группа). Все пациенты были разделены на две группы: с нормальным ответом (НОТ) и сниженным ответом (СОТ). В контрольной группы САТ к ЭПО обнаружены не были. Из 37 пациентов у 20 (54,05%) концентрация САТ к ЭПО, измеренная дот-блоттингом, была выше нормы. Была обнаружена обратная корреляция между концентрацией антител к препаратам ЭПО и средним уровнем гемоглобина за 12 месяцев и средним уровнем эритроцитов за 12 месяцев (r=-0,368 , p=0,025и r=-0,336, p=0,042 соответственно). У пациентов группы СОТ концентрация антител к ЭПО была достоверно выше в сравнении с группой НОТ (p=0.0019). Данные, полученные нами, могут указывать на влияние САТ к ЭПО на терапевтическую активность стимулирующих гемопоэз препаратов. Таким образом, все заявленные задачи были выполнены в полном объеме.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Биологические лекарственные средства (БЛС) представляют собой фармакологическую субстанцию, которая синтезируется с помощью генно-инженерных технологий или выделяется из биологических источников. Одним из главных достижений современной фармакологии было создание в 1977 году гибридомной технологии для синтеза моноклональных антител (МКА). Так, МКА представляют собой нативную или измененную молекулу иммуноглобулина, которая способна высокоспецифично связываться с целевым антигеном. Данное взаимодействие приводит к ингибированию функциональной активности связанной молекулы или ускорению ее клиренса. Кроме этого, при нахождении таргетной молекулы на поверхности клетки ее связывание с МКА приводит к активации ряда цитотоксических механизмов. Данный вид БЛС называют антагонистическими. Как и любая другая форма БЛС, МКА способны вызывать нежелательный иммунный ответ направленный против собственных структурных элементов, либо против других белков организма пациента. Данный феномен называется иммуногенностью и чаще всего проявляется синтезом антител к БЛС. В зависимости от времени появления, типа паратопа и детектирующей тест-системы все антитела делят на две группы: связывающиеся антитела (САТ) и нейтрализующие антитела (НАТ). Антитела могут изменять скорости клиренса и снижать активность химерных и гуманизированных моноклонольных иммуноглобулинов, блокирующих действие фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНОа) и рецептор IL-6 (анти-IL-6R). В ходе выполнения проекта была стандартизирована и валидирована платформа детекции нейтрализующих антител к инфликсимабу, адалимумабу и тоцилизумабу, в основе которой лежит репортерная биопрепарат-чувствительная генно-модифицированная клеточная линия HEK-293 (HEK-Blue™ IL-6 и HEK-Blue™ TNF-a). Кроме этого, был создан протокол культивирования, а также протокол валидации с уточнением целевых аналитических и клинико-диагностических параметров. При оценке внутрилабораторной прецизионности тест показал высокую внутрилабораторную воспроизводимость, при анализе в одной лаборатории одной и той же пробы с полным повторением процедуры приготовления. Коэффициент вариации CV% ни в одной серии измерений не превысил критического для иммунометрических тестов порога в 15%. Наблюдалась высокая зависимость между концентрацией НАТ к анти-ФНОа и к анти-IL-6R и уровнем поглощения сигнала. Коэффициент R2 5 серий по 10 разведений одного образца составляет 0,99. У доноров и пациентов с антителами к ТПО, дсДНК и гладкой мускулатуре сыворотки не увеличивали активность цитокинов с 10 ЛЕ/мл до 100 МЕ/мл (отрицательны на НАТ). В положительных образцах был рассчитан титр НАТ к анти-ФНОа и анти-IL-6R, который составил 1:556 и 1:632 соответственно. В соответствие с полученными данными нормой считался титр НАТ менее 10 МЕ/мл. При титре НАТ более 10 МЕ/мл подтверждалось наличие нейтрализующей активности сыворотки. С увеличением концентрации растворенного препарата люминесценция падала, что указывало на эффективное подавление связывания НАТ и ,следовательно, на специфическое связывание НАТ. Распространённость НАТ к МКА в последней точке забора крови составила в группе 1 - 53.2%, в группе 2 - 4%, в группе 3 - 42,8%, в группе 4 – 50%. . Была отмечена прямая зависимость между временем терапии моноклональными антителами и увеличением титра НАТ. Нами было показано, что ускоренно увеличение концентрации НАТ к анти-ФНО-альфа препаратам зависит от уровня воспалительной активности, уровня DAS28 при начале терапии. В группах пациентов 1-4 была проведено исследование влияния НАТ на клинические показатели и ответ на проводимую терапию. В группе 1 была обнаружена прямая корреляция уровня DAS28 в последней точке с титром НАТ (r=0.3267, p=0.045) и обратная корреляция с изменением DAS28 с течением терапии (r=0.2451, p=0,034). Отсутствие корреляции концентрации САТ к инфликисмабу с клиническими показателями возможно объясняется наличием в структуре белка ксеногенных эпитопов, к которым синтезируется неблокирующие антител. В группе 2 количество положительных на САТ и НАТ пациентов не дало возможности провести развернутый статистический анализ. В группе 3 была также обнаружена корреляция между уровня DAS28 в последней точке с титром НАТ (r=0.466, p=0.0355) и обратная корреляция с изменением DAS28 с течением терапии (r=0.451, p=0,034). Помимо этого нами был проведен сравнительный анализ распространенности связывающих антител к ингибиторам ФНО-альфа и сывороточной концентрации препарата в группе с хорошим ответом на терапию и в группе с плохой переносимостью На 24 неделе терапии в группе пациентов 1 и 4 распространенность САТ составила 45%, через 72 недели - 52,5%, что соответствует международным данным, а также ранее полученным нами данным об увеличении доли серопозитивных пациентов с течением терапии. Был обнаружен высокий уровень прямой корреляции между временем терапии и концентрацией САТ. Кроме этого, была обнаружена статистически значимая разница уровня DAS28 в последней временной точке между группами с концентрацией инфликсимаба более 3 мкг/мл и менее 3 мкг/мл (р=0.047). Только у двух пациентов на 72 неделе терапии был обнаружен значимый титр САТ к адалимумабу в группе 2. Нужно отметить, что в среднем у 60% пациентов был обнаружен адалимумаб в сыворотке крови в последующих временных точках. Также была обнаружена статистически значимая разница уровня DAS28 в последней временной точке между группами с концентрацией адалимумаба более 3 мкг/мл и менее 3 мкг/мл (р=0.002). На 24 неделе терапии распространенность САТ к тоцилизумабу в группе 3 составила 20%, через 72 недели - 58%. Данная группа пациентов дополнительно была разделена на две подгруппы: с хорошим ответом на терапию (DAS28 менее 2.8 после 1 года терапии) и с плохим ответом на терапию (DAS28 более 2.8 после 1 года терапии). Концентрация САТ к тоцилизумабу в двух этих группах статистически значимо различалась, что может свидетельствовать о влиянии САТ на эффект от терапии. Кроме этого, была обнаружено прямая корреляция концентрации САТ в последней временной точке и уровнем DAS28 (r=0.5653, p=0.00014), а также обратная корреляция с изменением уровня DAS28 (DAS28 до начала терапии, DS28 в последней точке) (r=-0.4713, p=0.0423). Был обнаружен высокий уровень прямой корреляции между временем терапии и концентрацией САТ. Полученные данные указывают на важность контроля сывороточного уровня МКА в связи с возможностью повышенного клиренса препарата, что может быть связано с синтезом САТ. Отсутствие значимой разницы между концентрацией САТ в подгруппах с высоким уровнем DAS28 и низким уровнем DAS28 может быть объяснено гетерогенностью исследуемой группы. Нами было проведено исследование взаимосвязи связывающих и нейтрализующих антител к МКА. Была обнаружена высокая прямая корреляция между концентрацией САТ к инфликсимабу и титром НАТ к инфликсимабу (r=0.9321, p=0.000015). Кроме этого, было показано, что у всех пациентов, положительных на САТ обнаруживался клинически значимый титр НАТ. В группе 2 у 2-ух одних и тех же пациентов был обнаружен клинически значимый титр НАТ и САТ. В группе 3 была также обнаружена корреляция концентрации САТ и НАТ (r=0.932, p=0.000034). Нами было показано, что связывающие и нейтрализующие антитела вносят значимый вклад в развитие вторичной резистентности к МКА. Было проведено исследование влияния САТ на терапевтический ответ рЭПО у пациентов с ХБП. Из 100 пациентов с ХБП, получавших препараты рЭПО, у 60 (60%) концентрация антител к рЭПО была выше установленных нормальных значений. Обнаружена статистически значимая обратная корреляция между концентрацией анти-рЭПО и средними уровнями гемоглобина и эритроцитов за 12 месяцев (r=-0,423, p=0,015 и r=-0,321, p=0,002 соответственно), которые являются основными показателями ответа на терапию рЭПО. Таким образом, полученные данные указывают на значительную частоту выявления анти-рЭПО и их ассоциацию со снижением терапевтической эффективности препаратов рЭПО. Таким образом, все завяленные задачи были выполнены.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) представляют собой хронические, рецидивирующие, идиопатические расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом БК характеризуется иммунным, трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением ЖКТ различной протяженности от полости рта до анального отверстия, с развитием местных и системных осложнений, а ЯК - поражением только толстой кишки с обязательным вовлечением прямой, и воспаление при этом чаще всего ограничивается слизистой оболочкой кишечника и носит диффузный характер. На данный момент наиболее эффективным подходом лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) является применение различных форм моноклональных антител (МКА). Как и к другим генно-инженерным биологическим к препаратам МКА образовываются антитела, которые могут влиять на их терапевтическую активность. В ходе выполнения исследования был собран биобанк материалов 100 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, проходящих терапию анти-ФНО-альфа препаратами (инфликсимаб, тоцилизумаб), в который входят образцы кала, сыворотка, цельная кровь, а также образцы биопсийного материала. Хранение и идентификация образцов проводилась в соответствие с международными рекомендациями. У всех пациентов в течение 1,5 лет терапии ГИБП раз в полгода производился забор сыворотки крови непосредственно перед следующим введением препарата (точки 0-2,5). Производился сбор следующих клинических и лабораторных данных: уровень CDAI при начале терапии ГИБП и при последнем осмотре, изменение уровня CDAI (CDAI при первичном осмотре, CDAI при последнем осмотре), уровень C-реактивного белка, лейкоцитов, тромбоцитов, кальпротектина, циркулирующих иммунных комплексов при последнем осмотре, анти-флагеллиновые, анти-гликановые, ASCA-антитела, АНЦА, антитела к ацинарным клеткам, анти-GP2, анти-CUZD1, антитела к бокаловидным клеткам и энтероцитам. Кроме этого, была исследована концентрация ФНО-альфа с использванием метода ИФА. В зависимости от получаемого препарата все пациенты были разделены на следующие подгруппы: пациенты, принимающие инфликсимаб (П-ИНФЛ) n=50; пациенты, принимающие адалимумаб (П-АДА) n=50. Кроме этого, в исследовании участвовали 81 пациентов с подтвержденным диагнозом ревматоидного артрита, принимающие ГИБП более 1 года. У всех пациентов в течение 2,5 лет терапии ГИБП раз в полгода производился забор сыворотки крови непосредственно перед следующим введением препарата (точки 0-2,5). Кроме этого, производился сбор следующих клинических и лабораторных данных: уровень DAS28 при начале терапии ГИБП и при последнем осмотре, изменение уровня DAS28 (DAS28 при первичном осмотре, DAS28 при последнем осмотре), уровень C-реактивного белка, лейкоцитов, тромбоцитов, ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов при последнем осмотре. В данной работе распространенность антител к ИНФЛ у пациентов с болезнью крона и язвенным колитом на 24 неделе терапии составила 35%, а на 72 неделе – 67%. У пациентов в группе П-АДА антитела на 24 и 72 неделе не определялись. У пациентов в группе П-ТОЦ распространённость антител в последней точке исследования составила 70,5%. Распространённость клинически значимого титра ИНФЛ наблюдалось в исследуемых точках у 80% в точке 0.5, у 73% в точке 1, у 65% в точке 1.5, у 62% в точке 2. Полученные данные сопоставимы с результатами исследований ряда авторов. Такая высокая распространённость антител к ИНФЛ объясняется химерностью белковой молекулы и наличием мышиного ксеногенного участка, который ответственен за повышение уровня иммуногенности препарата. Так, у пациентов, получавших полностью гуманизированный препарат АДА, антитела не определялись, что, также, сопоставимо с рядом зарубежных работ. У всех пациентов во всех исследованных группах концентрация ГИБП и концентрация антител к препаратам не определялись в точке 0. Для подтверждения специфичности связывания антител с ГИБП была проведена реакция нейтрализации. Высокие концентрации ГИБП (100 мкг/мл), инкубированные с положительными образцами, вызывали связывание антител с препаратами, что в свою очередь вызывало ингибирование хромогенной реакции при проведении ИФА. С увеличением концентрации ГИБП уменьшалась активность хромогенной реакции и при максимальной концентрации полностью отсутствовала. В группе ИНФ-П была обнаружена прямая корреляция уровня анти-ИНФ-антител с уровнем CDAI в последней точке исследования (r=0.3326, p=0,0256) и с уровнем лейкоцитов (r=0.2983, p=0,0465) . Также была показана обратная корреляция уровня анти-ИНФ-антител в последней точке и концентрации ИНФ в последней точке (r= -0.4732, p=0,0009). Со всеми остальными показателями статистически значимой корреляции уровня анти-ИНФ-антител получено не было. Дополнительно, была обнаружена обратная корреляция между уровнем ИНФ в последней точке и CDAI в последней точке исследования (r= -0.2997, p=0,0455), уровнем СРБ (r= -0.3477, p=0,0207) и уровнем лейкоцитов (r= -0.3356, p=0,0242). Со всем остальными показателями статистически значимой корреляции анти-ИНФ-антител получено не было. Была показана прямая корреляция между концентрацией препарата и концентрацией антител АНЦА (r=0.454, p=0.003), а также обратная корреляция между концентрацией антител к МКА и АНЦА-антителами (r=-0.356, p=0.002). Кроме этого, было показано, что пациенты положительные на ASCA-антитела хуже отвечали на проводимую терапию даже при присутствии высоких титров препарата в крови. Нами не была показана статистически значимая корреляция между концентрацией препарата, концентрацией антител к препарату и анти-флагеллиновыми, анти-гликановыми, анти-GP2, анти-CUZD1 антителами, а также антителами к ацинарным клеткам, бокаловидным клеткам и энтероцитам. Дополнительно, было показано, что концентрация ФНО-альфа в сыворотке не коррелировала с уровнем ИНФ и антител к ИНФ. В группе ТОЦ-П была обнаружена прямая корреляция уровня анти-ТОЦ с уровнем DAS28 в последней точке исследования (r=0.5653, p=0,0180) и с уровнем лейкоцитов (r=0.6720, p=0,0031), а также обратная корреляция уровня ТОЦ в последней точке исследования и уровня СРБ (r= -0.6417, p=0,0055). Была также показана обратная корреляция среднего уровня ТОЦ за все время исследования и уровнем DAS28 в последней точке (r= -0.701, p=0,0017) и уровнем СРБ (r= -0.6548, p=0,0043). Со всем остальными показателями статистически значимой корреляции уровня анти-ТОЦ и ТОЦ получено не было. Связи между дозой вводимого препарата и уровнем синтезирующихся антител к ИНФ и ТОЦ обнаружено не было. Кроме этого, не было обнаружено разницы между уровнем антител к ИНФ и ТОЦ, концентрации ТОЦ и ИНФ у пациентов, находящихся на монотерапии ГИБП и комбинированной с метотрексатом терапии. В данной работе была показана обратная зависимость между уровнем ИНФЛ и концентрацией анти-ИНФЛ-антител (r= -0.4732, p=0.0009), что полностью соответствует парадигме выявления данных биомаркеров, а также ряду международных исследований. Нужно отметить, что в данном исследовании не была показана связь между сывороточным уровнем ТОЦ и анти-ТОЦ антителами, что, возможно, объясняется другим подходом выявления антител к ТОЦ. С первых клинических исследований ГИБП было обнаружено, что 30-40% пациентов резистентны к проводимой терапии с самого начала. Данные больные имеют так называемую первичную резистентность (ПР), при которой ответ на лечение ГИБП не наблюдался непосредственно после начала терапии в течение первых 12 недель. Со временем лечения у пациентов может развиваться так называемая вторичная резистентность к проводимой терапии. Вторичной резистентностью (ВР) называют снижение терапевтической активности препарата, что ведет к рецидиву и ухудшению течения заболевания и возникает после первичного периода хорошо клинического ответа. Нужно отметить, что ВР наблюдается в среднем у 30% пациентов, длительно получающих ГИБП, и, кроме этого, коррелирует с длительность проводимого лечения. Развитие ВР объясняют снижением сывороточной концентрации ГИБП в связи с усиленной деградацией белковой молекулы ретикулоэндотелиальной системой, а также в связи с иммуногенностью препарата. В данном исследовании было убедительно показано, что антитела к ТОЦ и антитела к ИНФ способны снижать клинический ответ проводимой терапии и уменьшать противовоспалительные характеристики препарата. Также было показано, что концентрация препарата ТОЦ и ИНФ, которая остается в сыворотке пациента непосредственно перед следующей инъекцией, является одним из маркеров мониторирования эффективности терапии. В ходе наших исследований были получены данные о клинической значимости концентрации антител к МКА у пациентов с ВЗК. Полученные данные указывают на значительное влияние сывороточного уровня ТОЦ и ИНФ, а также концентрации антител к этим препаратам на терапевтический эффект проводимой терапии РА и ВЗК. На основе полученных данных можно говорить о важности двухстадийного лабораторного подхода с определением концентрации МКА и антител к МКА при разувающейся резистентности к проводимой терапии. Мониторирование концентрации данных биомаркеров позволяет не только персонализировать подходы к лечению хронических пациентов, но и избежать рецидивов и прогрессии данных заболеваний и характеризовать причины резистентности к данным ГИБП.