Аннотация результатов, полученных в 2016 году
За отчетный период выполнен цикл исследовательских работ, обеспечивающих разработку и апробацию основных элементов нейроинтерфейса, базирующегося на сопряжении искусственной нейронной сети (ИНС) на основе весовой матрицы мемристивных элементов с живой нейронной сетью в культуре диссоциированных клеток гиппокампа мозга. Цикл включал следующие работы: формирование тонкопленочных мемристивных структур типа «металл-оксид-металл», отличающихся составом, топологией и геометрическими параметрами; отбор на основе экспериментального исследования и компьютерного моделирования конструктивных вариантов мемристивных структур для реализации синаптической пластичности и их интеграции в ИНС; разработка и проверка работоспособности компьютерной модели нейронной сети на основе искусственных (электронных) нейронов и отобранных вариантов мемристивных структур в составе матрицы весовых коэффициентов; выбор и апробация интерфейсных систем и подходов для регистрации и передачи на ИНС сигналов, наиболее полно характеризующих отклик живых культур диссоциированных клеток мозга на заданный стимул; культивирование диссоциированных клеток на мультиэлектродных матрицах (МЭМ) с регистрацией и стимуляцией активности, создание базы данных нейросетевой активности. На основе мониторинга и анализа научно-технической информации в области физики и технологии формирования мемристивных наноматериалов, создания на их основе электронных устройств и нейроморфных систем (в частности, нейрочипов и нейроинтерфейсов) предложены основные принципы и подходы по созданию макета ИНС на основе матрицы из 32 мемристивных элементов, которая представляет собой двухслойный персептрон, предназначенный для решения нелинейных задач классификации. Создаваемая нейронная сеть использует в качестве весовых связей технологически отработанные и совместимые со стандартным КМОП-процессом тонкопленочные структуры типа Au/Zr/оксид/TiN/Ti и может быть легко масштабирована в интегральном исполнении. Экспериментальное исследование электрофизических свойств мемристивных структур, сформированных с применением методов магнетронного осаждения, и компьютерное моделирование микроскопических физико-химических процессов роста и разрыва проводящих шнуров (филаментов) в оксидном материале позволило отобрать оптимальные варианты структур вида Au/Zr/ZrO2(Y)/TiN/Ti и Au/Zr/SiO2/TiN/Ti, определить динамические диапазоны изменения сопротивления и диапазоны напряжения, которым соответствуют адекватное (адаптивное) изменение сопротивления (проводимости). Впервые экспериментально реализована схема синаптической связи нейроноподобных генераторов с помощью мемристивного устройства, найдены характеристики такой связи. Параметром, характеризующим силу связи, является сопротивление мемристивной структуры, причем для наблюдения различных режимов синхронизации необходимо, чтобы оно менялось плавно в большом диапазоне амплитуд управляющего генератора. Полученный результат важен для построения биоподобных моделей нейроморфных систем, имитирующих правила обучения нейронных сетей мозга, а также для разработки и реализации следующего поколения нейрогибридных систем, в которых мемристивные структуры непосредственно сопряжены с живой нейронной сетью. Разработанная компьютерная модель ИНС основана на предложенном варианте матрицы из попарно соединенных (комплементарных пар) мемристивных элементов в топологии «кросс-пойнт». Программирование весового коэффициента связи между электронными нейронами основано на экспериментально определенной зависимости величины сопротивления мемристивного элемента от амплитуды импульса напряжения. Возможности ИНС успешно продемонстрированы путем решения задачи классификации по признаку формы входного сигнала в виде выпуклых и вогнутых функций по четырём отсчётам. Полученные на данном этапе обучения весовые коэффициенты (величины сопротивлений мемристорных пар) рассматриваются как начальное приближение для второго этапа обучения – непосредственно аппаратной реализации модели ИНС с использованием внешней управляющей электроники. С целью последующего создания интерфейса «живая нейронная сеть – мемристорная ИНС» разработан протокол культивирования диссоциированных клеток гиппокампа на МЭМ. Подобраны время культивирования, обеспечивающее наиболее зрелое состояние синаптических контактов в нейронной сети гиппокампальных клеток, плотность клеток, влияющая на нейросетевую активность, параметры внешней стимуляции работы нейронной сети, необходимые для адекватного ответа, вызывающего пластические изменения на синаптическом уровне. Отобраны и обоснованы интерфейсные системы, которые необходимы для обработки биоэлектрической активности, зарегистрированной с помощью МЭМ. Учитывая ограниченный размер макета ИНС, на данном этапе проекта предложено подавать на входы ИНС сигналы с селективных электродов, которые наиболее полно характеризуют биоэлектрическую активность живых культур диссоциированных клеток мозга в ответ на заданный стимул (фармакологический или электрический). Для апробации подходов по отбору (селекции) электродов были проведены предварительные эксперименты по регистрации и стимуляции биоэлектрической активности клеточных культур, которые позволили определить критерии для нахождения статистически значимых различий в ответах на стимуляцию различных мест нейронной культуры. Конечным результатом проекта должна стать демонстрация возможностей адаптивного нейроинтерфейса автоматической регистрации и стимуляции живых клеток мозга с обратной связью. Такой нейроинтерфейс можно использовать в технологиях мониторинга электрической активности центральной и периферической нервной системы, используемого при лечении заболеваний нервной системы или тестировании новых фармакологических воздействий на клетки мозга. Реализовать его можно в составе компактных гибридных биочипов и использовать в самообучающихся системах управления биокибернетическими устройствами. В отдаленной перспективе, при условии построения плотных трехмерных массивов мемристоров, станет возможным создание электронных моделей человеческого мозга или его отдельных частей, что важно для восстановления поврежденных участков нервной системы или создания биоподобного искусственного интеллекта. Таким образом, все задачи, поставленные на первом этапе проекта, выполнены и создают достаточный задел для достижения общей цели проекта. Сопоставление полученных результатов с имеющейся научно-технической информацией позволяет оценить уровень проводимых исследований как соответствующий лучшим мировым достижениям в области создания нейроморфных систем на основе мемристивных наноматериалов. Информация о проекте в сети Интернет доступна на личной странице руководителя в системе Research Gate по адресу: https://www.researchgate.net/profile/Alexey_Mikhaylov.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В ходе отчетного этапа продолжен и расширен круг исследовательских работ, обеспечивающих разработку и реализацию нейроинтерфейса, базирующегося на сопряжении мемристоров или мемристорной искусственной нейронной сети (ИНС) с живой нейронной сетью в культуре диссоциированных клеток гиппокампа мозга. Следующие работы были выполнены в соответствии с планом: исследование адаптивного (синаптического) поведения тонкопленочных мемристивных структур и модификация его параметров с помощью дополнительной ионно-лучевой обработки; разработка и изготовление макета ИНС на основе матрицы мемристивных элементов в топологии «кросс-пойнт», сопряженных с «внешней» по отношению к мемристорам электроникой; разработка схемотехнической компьютерной модели ячейки, методов управления в составе модели ИНС и взаимодействия с интерфейсными устройствами; разработка технологий передачи регистрируемых сигналов нейрональной активности в культуре диссоциированных клеток гиппокампа на мемристорную ИНС. Непрерывный мониторинг и обобщение научно-технической информации по тематике проекта позволили своевременно выявить важные тренды в развитии направления, доработать тактические подходы к решению конкретных задач проекта, а главное, наметить стратегию развития и применения результатов проекта. Сделан вывод, что залогом успешного развития и устойчивости проекта является баланс в сочетании разных подходов. Первый из них и основной состоит в демонстрации возможностей «традиционной» ИНС в виде двухслойного перцептрона на основе программируемых мемристивных элементов. К ключевыми достоинствам разрабатываемой ИНС относятся, во-первых, ее «многослойность», а значит – возможность решения задач нелинейной классификации (по признаку формы входного сигнала), что очень важно для работы со сложной биоэлектрической активностью, а во-вторых, аппаратная реализация всех элементов ИНС (включая мемристивный синаптический чип, управляющую электронику и схемы нейронов) на одной плате, что позволит в перспективе реализовать адаптивный нейроинтерфейс «живая нейронная сеть – мемристорная ИНС» в виде компактного автономного устройства. Второй подход, который развивается параллельно в нашем проекте, состоит в поиске альтернативных решений по созданию нетрадиционных нейросетевых архитектур, в которых ключевую роль играют стохастическая природа и «живая» динамика мемристивных устройств. Эти особенности мемристоров позволяют использовать их для непосредственной обработки и анализа активности нервных клеток, а также для создания правдоподобных физических моделей импульсных (спайковых) нейронных сетей с самоорганизацией мемристивных связей между нейронами. В рамках первого подхода разработаны конструкторские и технологические решения по созданию матриц мемристивных элементов в топологии «кросс-пойнт», которые реализованы путем изготовления чипов в стандартном корпусе с 64-мя выводами и достаточным выходом годных мемристивных устройств (не менее 32 на одном чипе) для создания матрицы весовых коэффициентов и их интеграции с управляющей электроникой в составе изготовленного макета ИНС (микроконтроллер, интерфейс RS-232, схемы формирования программирующих напряжений и стабилизаторы питания), которые обеспечивают генерацию программирующих импульсов и реализацию алгоритма обучения ИНС. Отработана методика электроформовки и программирования заданного значения сопротивления (проводимости) мемристора путем подачи импульсов напряжения с определенной амплитудой. Методика обеспечивает широкий диапазон изменения сопротивления (от значений менее 1 кОм до значений более 1 МоМ) и низкие напряжения программирования (1-5 В). Исследуемые мемристивные устройства характеризуются определенным разбросом значений сопротивления в разных резистивных состояниях – как от цикла к циклу, так и от устройства к устройству, что связано со стохастической природой микроскопических процессов, ответственных за резистивное переключение. С целью повышения воспроизводимости параметров мемристивных устройств для их применения в ИНС в качестве программируемых весовых коэффициентов в состав разработанного технологического процесса включена дополнительная обработка рабочего оксида низкоэнергетическими ионами Xe. Установлено, что ионное облучение положительно влияет как на процесс зарождения филаментов (проводящих каналов в оксиде), так и на их исходную структуру и геометрию, что приводит к повышению воспроизводимости параметров электроформовки и низкоомного резистивного состояния, а также к увеличению диапазона изменения сопротивления за счет уменьшения токов в высокоомном состоянии. При этом процесс переключения между резистивными состояниями продолжает носить стохастический характер, который важен при использовании мемристивных устройств в хаотических импульсных нейронных сетях. На данном этапе возможности обучения макета ИНС на основе мемристоров апробированы на отдельных мемристивных устройствах, размещенных на чипе, и на разработанной схемотехнической компьютерной модели ячейки ИНС с учетом разброса резистивных состояний мемристивных элементов, определенного в ходе экспериментов. Разработанные методы управления ИНС отработаны с использованием компьютерной модели мемристорной ИНС, что позволило продемонстрировать заявленную возможность решения нелинейных задач классификации на примере распознавания направлений активности в симуляторе искусственной нейрональной культуры. Полученные результаты позволили предложить технологию доставки регистрируемых сигналов нейрональной активности в культуре диссоциированных клеток гиппокампа на конечный узел – мемристорную ИНС, которая базируется на ряде взаимоувязанных решений по созданию системы регистрации, высадке и культивированию клеточных культур, стимуляции, регистрации и обработке нейрональной активности, кодированию и доставке закодированных сигналов на входы ИНС. В рамках второго подхода выведены на новый уровень эксперименты по воздействию на мемристор последовательностей импульсов сложной формы (в том числе спайкоподобных сигналов нейронных генераторов ФитцХью-Нагумо (ФХН) и непосредственно сигналов нейрональной активности, зарегистрированных в культуре живых клеток мозга на мультиэлектродной матрице). Для регистрации в реальном времени адаптивной реакции мемристивных устройств на периодические сигналы, аналогичной потенциации и депрессии, разработан и применен измерительный комплекс на основе устройств USB DAQ. Полученные зависимости сопротивления мемристивных устройств от параметров периодического воздействия использованы для калибровки впервые разработанной математической модели синаптически связанных нейронных генераторов ФХН. Данная модель реализована в виде единой компьютерной программы, которая содержит блоки, моделирующие динамику пре- и постсинаптических искусственных нейронов ФХН, и блок, моделирующий процессы, протекающие в мемристивной структуре. Модель позволяет предсказывать режимы синхронизации и моделировать более сложные сетевые архитектуры на основе генераторов ФХН и мемристивных устройств. В ходе экспериментов установлено, что сопротивление мемристивного устройства подвержено как кратковременным (волатильным), так и долговременным изменениям в ответ на сигналы нейрональной активности. Данная реакция зависит от исходного состояния мемристора, параметров спайковой активности и позволит предложить новые методики обработки нейрональной активности в реальном времени, используя непосредственное сопряжение мемристоров и живых нейронов мозга. Все задачи, поставленные на втором этапе проекта, выполнены. Полученные результаты вносят важный вклад в достижение цели проекта и создают задел для перехода на качественно иной уровень в области создания биоподобных мемристорных систем. Сопоставление полученных результатов с имеющейся научно-технической информацией позволяет оценить уровень проводимых исследований как соответствующий лучшим мировым достижениям в области создания нейроморфных систем на основе мемристивных наноматериалов. Конечным результатом проекта должна стать демонстрация возможностей адаптивного нейроинтерфейса автоматической регистрации и стимуляции живых клеток мозга с обратной связью. Такой нейроинтерфейс можно использовать в технологиях мониторинга электрической активности центральной и периферической нервной системы, используемого при лечении заболеваний нервной системы или тестировании новых фармакологических воздействий на клетки мозга. Реализовать его можно в составе компактных гибридных биочипов и использовать в самообучающихся системах управления биокибернетическими устройствами. В отдаленной перспективе, при условии построения плотных трехмерных массивов мемристоров, станет возможным создание электронных моделей человеческого мозга или его отдельных частей, что важно для восстановления поврежденных участков нервной системы или создания биоподобного искусственного интеллекта. Информация о проекте в сети Интернет доступна на личной странице руководителя в системе Research Gate по адресу: https://www.researchgate.net/project/Biosimilar-memristive-systems-coupled-with-neuronal-biocultures.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В ходе отчетного этапа завершен круг исследовательских работ, обеспечивающих разработку и реализацию нейроинтерфейса, базирующегося на сопряжении мемристорной искусственной нейронной сети (ИНС) с живой нейронной сетью в культуре диссоциированных клеток гиппокампа мозга. Следующие работы были выполнены в соответствии с планом: разработка программного обеспечения макета ИНС на основе мемристорных матриц с целью использования синаптической пластичности в составе обучаемой системы; исследование возможности функционирования мемристоров в рамках макетов ИНС на основе матриц мемристоров и внешних электронных узлов, в том числе интерфейса с мультиэлектродной системой, сопряженной с нейронной сетью культивируемых клеток мозга; изучение возможности построения обратной связи «мемристор – нейронная сеть культуры диссоциированных клеток мозга». Мониторинг и обобщение научно-технической информации по тематике проекта позволили сделать вывод, что, несмотря на устойчивую тенденцию в к переходу от традиционных ИНС на основе программируемых мемристивных весов к спайковым нейронным сетям с самоорганизацией мемристивных связей, активно развиваются оба направления. Анализ передовых работ подтверждает полное соответствие задач и результатов проекта мировому уровню, а также справедливость сделанного ранее вывода о необходимости сохранения баланса в сочетании разных подходов. Первый из них и основной состоит в демонстрации возможностей двухслойного перцептрона на основе программируемых мемристивных устройств как классификатора информативных характеристик биоэлектрической активности, реализованного на одной плате, что позволяет реализовать адаптивный нейроинтерфейс «живая нейронная сеть – мемристорная ИНС» в виде компактного автономного устройства. Второй подход, который развивается параллельно в нашем проекте и состоит в разработке нетрадиционных нейросетевых архитектур на основе стохастической динамики мемристивных устройств, создает важный задел для перехода на качественно иной уровень в области создания биоподобных мемристорных систем, в том числе за рамками текущего проекта. В рамках первого подхода разработано алгоритмическое и управляющее программное обеспечение макета ИНС на основе матрицы мемристивных микроустройств, которое апробировано в ходе программирования резистивных состояний мемристоров, соответствующих весовым коэффициентам, которые определяются в ходе обучения компьютерной модели ИНС. Процесс преобразования и классификации электрической активности биологических сетей в ИНС на основе мемристоров опробован непосредственно на примере информативных характеристик, полученных в специальных экспериментах в ответ на заданные стимулы в культуре диссоциированных клеток гиппокампа. В рамках второго подхода автоматизированные измерения с помощью разработанного программно-аппаратного комплекса на основе системы обработки данных (DAQ) National Instruments позволили более детально изучить природу альтернативных видов синаптической пластичности мемристивных устройств, основанных на адаптивной реакции сопротивления мемристора в ответ на спайкоподобные воздействия и нейрональную активность. Модифицированная модель стохастического отклика мемристивного устройства позволяет моделировать более сложные сетевые архитектуры на основе нейроноподобных генераторов и мемристивных устройств. Стохастическая динамика мемристивных устройств наиболее сильно выражена при воздействии на них сигналов, зарегистрированных непосредственно в культуре нейрональных клеток. Статистический анализ показал, что в гистограммах резистивных состояний выделяются предпочтительные состояния, которые свидетельствуют о сложном (мультистабильном) энергетическом профиле мемристора как динамической системы, который при этом эволюционирует во времени. Данный феномен открывает целое поле для дальнейших исследований и требует теоретического описания с применением богатого инструментария статистической физики, что, очевидно, выходит за рамки текущего проекта. Полученные результаты позволили сделать практические рекомендации по вариантам построения обратной связи «мемристор – нейронная сеть культуры диссоциированных клеток мозга», позволяющей регулировать активность биологической нейронной сети в зависимости от изменения ее отклика на заданные стимулы. Структурно-функциональная схема адаптивного нейроинтерфейса автоматической регистрации и стимуляции клеток с обратной связью включает следующие элементы на основе различных разработанных и опробованных программно-аппаратных комплексов и технологии передачи сигналов нейрональной активности: мемристорная ИНС; алгоритмическое и управляющее программное обеспечение для обеспечения процесса обучения ИНС; интерфейсное программное обеспечение; система регистрации и стимуляции биоэлектрической активности; программный модуль для управления стимуляцией активности нейрональной культуры. Весь набор элементов допускает размещение в едином корпусе, поэтому нейроинтерфейс может быть использован в компактных системах управления робототехническими устройствами. Предложенная схема является универсальной и допускает любые усовершенствования отдельных модулей с целью повышения их функциональных характеристик. Так, в ходе реализации предложенного подхода к созданию адаптивного нейроинтерфейса наметились следующие трудности, которые могут быть решены в ходе дальнейших исследований и разработок. Во-первых, возможности и функциональность традиционных нейросетевых архитектур на основе программируемых мемристивных весов ограничиваются размером массива мемристоров, увеличение которого сдерживается не низкой масштабируемостью (минимальный размер мемристивного элемента может быть порядка нанометра), а недостаточной воспроизводимостью параметров устройств по причине стохастической природы эффекта резистивного переключения. Решение данной проблемы может базироваться на инженерии мемристивных наноструктур и применении автоматизированных методик программирования с активной обратной связью, позволяющих получать и обслуживать большие массивы мемристивных устройств. Управляемость отклика живых нейрональных культур является важнейшей проблемой и может быть обеспечена пространственным разделением нейронов в культуре с помощью микрофлюидных технологий, совместимых со стандартными микроэлектродными подходами регистрации и стимуляции биоэлектрической активности. Таким образом, все задачи, поставленные на третьем этапе проекта, выполнены, обеспечивают достижение общей цели проекта и позволили наметить дальнейшие пути развития его результатов. Сопоставление полученных результатов с текущей научно-технической информацией позволяет оценить уровень проводимых исследований как соответствующий лучшим мировым достижениям в области создания нейроморфных и нейрогибридных систем на основе мемристивных наноматериалов. Немаловажная роль выполненного проекта заключается в том, что он обеспечил устойчивый плацдарм для развертывания целого ряда новых направлений, связанных с созданием гибридных аналого-цифровых нейропроцессоров на основе мемристоров, мозгоподобных архитектур на основе нейрональной синхронии и самоорганизации, а также с решением фундаментальных проблем описания динамических мемристивных систем с применением новейших методов статистического анализа. Информация о проекте в сети Интернет доступна на личной странице руководителя в системе Research Gate по адресу: https://www.researchgate.net/project/Biosimilar-memristive-systems-coupled-with-neuronal-biocultures.