КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 17-73-10099
НазваниеРастительные кумарины как основа для создания биологически активных производных для лечения социально-значимых заболеваний
РуководительЛипеева Алла Викторовна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2017 - 06.2019 |
Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые словакумарины, пеуцеданин, пеурутеницин, 6-циано-7-гидроксикумарин, бетулин, бетулоновая кислота, реакции циклоприсоединения, реакция Соногаширы, каталитической аминирование, анальгетическая, цитотоксическая активность
Код ГРНТИ31.23.39
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Природные и синтетические кумарины составляют важную группу биологически активных соединений, спектр терапевтического действия которых во многом определяется наличием и расположением заместителей. Так, 7-метоксикумарины являются ингибиторами макрофагальной NO-синтазы [Eur. J. Pharmacol. 2007, 560, 69], для 7-(2-оксоалкокси)кумаринов – ингибиторов NO-синтазы, выявлена противовоспалительная активность [J. Heterocyclic Chem., 52, 1286 (2015).]. Кумарины, содержащие гетероциклические заместители в ароматическом цикле, представляют интерес для создания антигипертензивных [Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 6087], антимикробных [Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 89] и противоопухолевых агентов [Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 611]. Виртуальный скрининг кумаринов показал высокое сродство и связывание in silico функционализированных кумаринов к ядерному фактору транскрипции «каппа-би» (NF-kB), а также способность ингибирования молекулярного взаимодействия 32P-меченого NF-kB DNA с димером субъединиц p50 или p52 с субъединицей p65 [J Biol Chem. 2012, 287(51), 43019-29.]. Эти данные свидетельствуют о возможности создания новых соединений-лидеров – ингибиторов NF-kB зависимых биологических функций на основе модифицированных кумаринов. Известно, что изменение активности NF-kB фактора транскрипции ассоциируется с несколькими патологиями человека, включающими остеопороз [Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009, 1171, 448-456], ревматоидный артрит [Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010, 1192, 367-375] и рак [Cancer Prev. Res. 2010, 3,403-405].
Ранее нами проведены успешные модификации фурокумаринов по положениям С-2 и С-3 остова. Синтезированы аналоги противоопухолевого препарата комбретастатина, содержащие фурокумариновый фрагмент, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека CEM-13, MT-4, U-937 (MTT тест). Были получены данные по взаимосвязи структура-цитотоксическая активность. В частности, показано, что соединения, содержащие стирильный заместитель в положении С-2, обладают большей цитотоксичностью по сравнению с С-3 замещенными фурокумаринами [Molecules, 2014, 19, рр. 7881-7900]. На основе 2-азидоореозелона разработан подход к синтезу бифункциональных гибридов типа арил(ариламидометил) – фурокумарин с 1Н-1,2,3-триазольным линкером, селективных анальгетиков [патент РФ №2549574] и противовоспалительных агентов – ингибиторов фосфодиэстеразы PDE-4B [Eur. J. of Med. Chem., 2015, 100, рр.119-128]. На основе фурокумарина пеуцеданина синтезированы “кумарин-фурокумариновые гибриды”, соединенные 1,2,3-триазольным линкером, обладающие антиколагулянтной активностью [Medicinal Chemistry, 2016, V. 12, N 7, Pp 674-683]. Однако используемые синтетические методы для модификации кумаринов часто ограничены, что обусловлено склонностью данных соединений к реакциям раскрытия циклов. В связи с этим, углубление и расширение исследований по разработке методов направленной модификации кумаринов, а также создание способов синтеза биологически активных соединений, сочетающих в одной молекуле структурные фрагменты различных типов на их основе, является актуальной и важной задачей как для медицинской, так и для органической химии в целом.
В данном проекте предполагается исследование синтетического потенциала кумаринов –пеурутеницина, 7-гидрокси-6-цианокумарина и фурокумарина ореозелона, которые могут быть легко получены из фурокумарина пеуцеданина – основного метаболита горичника Морисона. Работа предусматривает изучение новых возможностей селективной модификации указанных кумаринов, развитие методов тонкого органического синтеза и направленный синтез фармакологически перспективных соединений, обладающих анальгетической, противовоспалительной и противоопухолевой активностью.
Проведение исследований в рамках предлагаемого проекта включает:
1. Изучение реакций 7-арилэтинил-6-цианокумарина с СН-кислотами. Недавно мы показали, что взаимодействие 7-арилалкинил-6-цианокумарина с аминами в присутствии основания протекает как тандемный процесс присоединения нуклеофила к тройной связи с последующей 6-экзо-циклизацией с образованием гетероциклической системы пирано [2,3-g]изохинолина. На данном этапе проекта планируется исследование реакции 7-арилэтинил-6-цианокумарина с метиленактивными соединениями в плане создания бензо[g]хроменовых и хроменохиназолиновых систем при взаимодействии с нитрометаном, малоновым эфиром, малонодинитрилом или производными барбитуровой кислоты соответственно.
2. Синтез и исследование макроциклических соединений на основе фурокумарина пеуцеданина. В рамках данной задачи планируется исследование возможности получения макроциклических производных фурокумаринов, используя бромазидореозелон, полученный через стадию бромирования бромореозелона, получаемого из пеуцеданина, в присутствии оксона с дальнейшим раскрытием образующегося эпоксида азидом натрия. Планируется исследование условий построения макроциклов с различной длиной цепи на его основе с использованием реакций каталитического аминирования, а также изучение процессов комплексообразования синтезированных макрогетероциклов с ионами меди, магния, цинка.
3. Расширение синтетического потенциала 3-бромпеурутеницина. В рамках данной задачи будет исследована реакция каталитического аминирования, куда будут введены различные вторичные амины - N-Me пиперазин, анабазин, замещенные хинолины и др. Внимание будет уделено реакциям с участием циклических полиаминов - производных циклена и циклама. Исходя из них через бис-аминальные производные, с последующим снятием аминальной защиты, взаимодействием с 2-мя эквивалентами бромкумарина, будут получены транс N,N-производные указанных полиаминов.
4. Разработка методов синтеза новых фармакологически перспективных соединений на основе конъюгатов кумаринов и производных тритерпеноидов лупанового ряда, их биологические изучение in vivo и in vitro и создание перспективных лекарственных агентов. В данном проекте планируется разработка методов синтеза конъюгатов фурокумарина пеуцеданина с производными доступного метаболита тритерпенового ряда бетулина. Нами будет проведена модификация лупанового остова с введением заместителей в положение С-3 и С-28. В качестве исходных соединений планируется использовать 3β-О-пропаргилат бетулиновой кислоты, получаемый ее реакцией с пропаргилбромидом в присутствии гидрида натрия, и азидов ореозелона. С помощью Cu-катализируемой реакции циклоприсоединения планируется получение "кумарин-лупановых гибридов", ранее не описанных в литературе.
Ожидаемые результаты
Результаты данного научного исследования планируется использовать в рамках одного из направлений критических технологий Российской Федерации - технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний, т.к основной целью данной работы является направленный синтез фармакологически перспективных соединений, обладающих противоопухолевыми, противовоспалительными, а также противовирусными и антимикробными свойствами.
На основе обобщения данных биологического тестирования полученных соединений будут выявлены закономерности структура-биологическая активность, а также найдены соединения, наиболее перспективные для продолжения исследований, создания объектов интеллектуальной собственности, а также доклинических испытаний в будущем. В частности, среди синтезированных продуктов планируется провести поиск аналогов известных лекарственных средств, обладающих пониженной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. Так, например, первичное изучение противоопухолевой активности кумариновых аналогов известного препарата комбретастатина показало существенное преимущество последних в плане токсичности.
Также стоит отметить отличительные черты данного проекта - широкую доступность исходных соединений (что позволяет получать исходные вещества в больших количествах без ущерба экологии), высокие выходы целевых продуктов, возможность масштабирования процесса получения соединений, предлагаемых для биологического тестирования, а также применение «атом-экономичных» синтезов, что соответствует известному принципу Green Chemistry.
По окончанию данного проекта планируется получение следующих результатов:
1. С использованием реакции Соногаширы трифлатов пеурутеницина, 7-гидрокси-6-цианокумарина и пеуценола будет синтезирован широкий круг 7-алкинилкумаринов. Будут получены данные о реакционной способности указанных трифлатов при проведении реакции в различных каталитических системах. Используя реакции 7-алкинил-6-цианокумарина с различными аминами будут получены новые гетероциклические производные кумаринов, будут получены данные по влиянию природы основания, нуклеофила или пронуклеофила на состав и выход новых гетероцикланов. Будет проведен виртуальный дизайн структур с помощью молекулярного докинга, первичное тестирование и in vitro изучение механизмов биологической активности (противоопухолевой, противовоспалительной, противомикробной) новых соединений.
2. Будут синтезированы макроциклические производные фурокумарина пеуцеданина, исследовано их комплексообразование с ионами металлов и получены данные по цитотоксической активности макрогетероциклических систем, а также данные о противовирусной активности синтезированных соединений.
3. С помощью реакции каталитического аминирования 3-бромпеурутеницина будет получен широкий круг 3-аминокумаринов, включая соединения, содержащие фрагменты циклических полиаминов. Полученные соединения будут переданы для изучения антимикробной и анальгетической активности. С помощью молекулярного докинга будут получены данные по связыванию синтезированных соединений с факторами коагуляции (FXa, FXII), a в опытах in vitro – по цитотоксичности.
4. Будут впервые синтезированы новые кумарин-бетулиновые конъюгаты различных типов и исследована их биологическая активность (противоопухолевая, противовоспалительная, антикоагулянтная, антимикробная). Планируется получение данных о механизме действия конъюгатов нового типа. Будут получены новые данные по Cu-катализируемой реакции циклоприсоединения c участием полифункциональных соединений.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Результаты проделанной работы по окончанию первого этапа выполнения проекта можно разделить на следующие разделы.
1. Было исследовано поведение трифлатов пеурутеницина, 7-гидрокси-6-циано-кумарина и пеуценола в реакции кросс-сочетания Соногаширы. Получен широкий круг новых 7-алкинилкумаринов с различными заместителями, а также с использованием медь-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между алкинами и азидами синтезирована группа новых С-7 замещенных производных кумаринов, в которых фрагмент бензойных кислот и кумаринового остова связаны биологически активным линкером – 1Н-1,2,3-триазольным кольцом. Исследованы условия протекания реакций и получены данные о реакционной способности указанных кумаринов. Найденные закономерности протекания реакций и другие данные о реакционной способности указанных кумаринов подробно рассмотрены в опубликованной в рамках выполнения проекта статье "Исследование растительных кумаринов. 16* Синтез и превращения 7-алкинилкумаринов", Химия гетероциклических соединений, 2017, 53(12), стр. 1302-1309, DOI 10.1007/s10593-018-2210-5.
2. Предложен простой, оригинальный и удобный метод синтеза 2H-пирано[2,3-g]изохинолинонов посредством палладий-катализируемой реакции Соногаширы 7-гидрокси-6-цианокумарина с алкинами и последующей циклизацией орто-алкинил-6-цианокумаринов с некоторыми первичными алкиламинами в основных условиях. Полученные таким образом 6-пропаргиламино-2H-пирано[2,3-g]изохинолиноны были использованы далее в CuAAC- реакции с 2-азидобензойной кислотой для получения гибридов 2H-пирано[2,3-g]изохинолин-бензойная кислота, содержащих 1,2,3-триазольный линкер. Найденные условия проведения реакций и структура полученных продуктов представлены в статье "A facile approach to 6-amino-2H-pyrano[2,3-g]isoquinolin-2-ones via sequential Sonogashira coupling of 6-cyanoumbelliferon triflate and annulation with alkyl amines", отправленной в печать.
3. На основе доступного природного кумарина пеурутеницина разработана удобная методика синтеза 3-бромопеурутеницина, который обладает высокой активностью в реакциях аминирования различными аминами (ароматическими, гетероароматическими, гетероциклическими). Показано, что с рядом ароматических аминов 3-бромопеурутеницин реагирует в отсутствии катализа, давая целевые 3-аминокумарины. Предложен механизм протекания данной реакции (схема и обоснование подробно рассмотрены в дополнительном файле). Также были проведены реакции 3-бромопеурутеницина с замещенными изохинолинами и показано, что для получения соединений, содержащих кумариновый и изохинолиновый фрагмент, необходимо использование каталитических систем на основе палладия. Помимо этого реакцией аминирования 3-бромопеурутеницина 3-бром-2,4,6-триметоксианилином и последующей реакции кросс-сочетания Сузуки полученного 3-аминокумарина был синтезирован ряд модифицированных 3-анилинокумаринов, содержащих различные ароматические и гетероароматические фрагменты. Для синтеза 3-(1,2,3-триазолил)замещенных кумаринов на основе 3-бромопеурутеницина нами был получен 3-азидокумарин, который легко вступает в медь-катализируемую реакцию азид-алкин-циклоприсоединения с терминальными ацетиленами, полученными из метиловых эфиров аминокислот. Таким образом, проведено исследование синтетического потенциала кумарина пеурутеницина и синтезирован широкий круг 3-N-замещенных кумаринов, содержащих различные ароматические, гетероароматические и полициклические фрагменты. Схемы проведенных синтезов, условия проведения реакций и структуры полученных продуктов приведены в прикрепленном материале. Все синтезированные 3-N-замещенные кумарины переданы для исследований их цитотоксических, противовирусных и антимикробных свойств. К настоящему моменту получены данные по цитотоксичности 3-аминокумаринов и 3-анилиномодифицированных кумаринов, которые говорят о перспективности проводимых модификаций, так, некоторые производные показывают высокую активность против опухолевых клеток MDA-MB-231 (клетки рака молочной железы). По материалам данных исследований готовится к отправке в печать статья "Синтез 3-N-замещенных кумаринов на основе пеурутеницина и их биологическая активность" в журнал Synthetic Communications.
Публикации
1. Липеева А.В., Шакиров М.М., Шульц Э.Э. A facile approach to 6-amino-2H-pyrano[2,3-g]isoquinolin-2- ones via sequential Sonogashira coupling of 6-cyanoumbelliferone triflate and annulation with alkyl amines Tetrahedron Letters, - (год публикации - 2018)
2. Липеева А.В., Шульц Э.Э. Исследование растительных кумаринов. 16* Синтез и превращения 7-алкинилкумаринов Химия гетероциклических соединений, №53(12), стр. 1302–1309 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1007/s10593-018-2210-5
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Результаты проведенных исследований можно сформулировать следующим образом:
1. С использованием медь-катализируемых реакций циклоприсоединения трех типов азидов ореозелона и соответствующих метиловых эфиров аминокислот синтезирован широкий круг новых 2-(1,2,3-триазолил), 6-(1,2,3-триазолил) и 2-(1,2,3-триазолил)-9- аминометилпроизводных. Для всех соединений исследованы их цитотоксические и антимикробные свойства. Найдено, что наилучшей активностью обладают производные, содержащие помимо триазолильного заместителя в положении С-2 аминометильный фрагмент по положению С-9. Помимо этого наличие свободной тройной связи в аминокислотном фрагменте также приводит к увеличению цитотоксичности против линий опухолевых клеток человека.
Антимикробные свойства синтезированных соединений изучались на культурах Staphylococcus aureus 209 (золотистый стафилококк), E. coli JM109 (кишечная палочка) и B. subtilis (сенная палочка). Среди синтезированных производных наибольшую активность показали вещества, содержащие свободную ацетиленовую функцию в аминокислотном фрагменте.
На основе синтезированных триазолилпроизводных фурокумаринов с использованием реакции азид-алкин циклоприсоединения свободной ацетиленовой функции и 4-азидобензойной кислоты были получены новые соединения, содержащие два триазолильных цикла и соответствующий ароматический фрагмент. Для них были также исследованы цитотоксические свойства и изучена цитотоксичность по отношению к нераковым клеткам.
Полученные результаты доложены на 4-й международной научной конференции “Advances in Synthesis and Complexing”.
Данные о цитотоксических и антимикробных свойствах полученных продуктов, а также схемы проведенных модификаций подробно приведены в прикрепленном файле.
2. С использованием палладий-катализируемой реакции Соногаширы 3-бромопеурутеницина и различных терминальных ацетиленов был синтезирован широкий круг 3-алкинилкумаринов с различными ароматическим и гетероциклическими фрагментами. Взаимодействием 3-алкинилкумарина и 2-азидоореозелона в условиях реакции медь-катализируемого азид-алкин циклоприсоединения были получены новые конъюгаты "кумарин-фурокумарин", соединенные углеродной цепью различной длины. Для полученных соединений были изучены их антимикробные свойства в отношении бактерий E. coli JM109 (кишечная палочка), B. subtilis (сенная палочка), а также патогенных стафилококков и установлено, что наибольшую антибактериальную активность проявляет соединение, где кумариновый и фурокумариновый фрагменты соединены наиболее длинной углеродной цепью. Для этого соединения проведены расчеты молекулярного докинга. По результатам работы подготовлена и отправлена в печать статья в журнал Molecules «Design, synthesis and antibacterial activity of coumarin-triazole hybrids obtained from natural furocoumarin peucedanin».
3. Были впервые синтезированы новые кумарин-бетулиновые конъюгаты двух типов и
исследован их фармакологический потенциал. Было изучено влияние полученных соединений на экспрессию генов, участвующих в воспалительных процессах на культуре клеток U-937 и получены данные о механизме действия конъюгатов нового типа. Установлено, что синтезированные соединения снижают экспрессию генов цитохрома Р450 1А1 и 1А2 в культуре дифференцированных в макрофаги клеток U-937, а соединение с аминометильным фрагментом по положению С-9 фурокумаринового остова статистически значимо увеличивает экспрессию IL-12 и снижает экспрессию IL-10, что позволяет предположить наличие потенциальной терапевтической активности у этого соединения. В модели воспаления, индуцированного гистамином установлено, что введение кумарин-бетулонового гибрида в дозе 50 мг/кг, статистически значимо увеличивает воспалительный отек. В модели воспаления, индуцированного каррагинаном, синтезированные соединения активности не показали. По материалам работы подготовлена в печать статья «Синтез конъюгатов производных бетулина с фурокумаринами и оценка их биологической активности» в журнал «Биохимия». В дальнейшем планируется более подробное изучение механизма действия наиболее активного соединения.
4. Для двадцати одного из синтезированных триазолил-модифицированных производных была исследована генотоксичность с помощью как бактериальных, так и эукариотических тест-систем. Генотоксичность проявилась только у немодифицированного кумарина пеуцеданина. Некоторые из изученных соединений были исследованы на цитотоксичность ранее, но было проведено сравнение полученных результатов с предыдущими, чтобы исключить токсические свойства в онкотрансформированных клеточных линиях, возникающие в результате негативного эффекта на ДНК (в этом случае цитотоксичность не будет избирательной). Было показано, что модифицированные фурокумарины показали большее подавление пролиферации, чем исходный пецеданин, так как присутствие 1,2,3-триазолильного кольца в положениях С-2 и С-3 обеспечивает дополнительное связывание заместителей в триазолильных кольцах. По результатам работы отправлена в печать статья «The genotoxic activity of 1,2,3-triazolyl modified furocoumarins and 2,3-dihydrofurocoumarins» в журнал Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.
Публикации
1. Alla V. Lipeeva; Danila O. Zakharov; Yurii V. Gatilov; Mikhail A. Pokrovskii; Andrey G. Pokrovskii; Elvira E. Shults Design and synthesis of 3-(N-substituted)aminocoumarins as anticancer agents from plant coumarin peuruthenicin Chemistry Select, - (год публикации - 2019)
2. А.В. Липеева, А.И. Толстова, Э.Э Шульц, В.А. Вавилин Синтез конъюгатов производных бетулина с фурокумаринами и оценка их биологической активности Биоорганическая химия, - (год публикации - 2019)
3. А.В. Липеева, Д.О. Захаров, Л.Г. Бурова, Т.С. Фролова, Д.С. Баев, И.В. Широких, А.Н. Евстропов, О.И. Синицына, Т.Г. Толстикова, Э.Э Шульц Design, synthesis and antibacterial activity of coumarin-1,2,3-triazole hybrids obtained from natural furocoumarin peucedanin Molecules, - (год публикации - 2019)
4. С.А. Кремис, Д.С. Баев, А.В. Липеева, Э.Э. Шульц, Т.Г. Толстикова, О.И. Синицина, А.В. Кочетов, Т.С. Фролова The genotoxic activity of 1,2,3-triazolyl modified furocoumarins and 2,3-dihydrofurocoumarins Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, - (год публикации - 2019)
5. А.В. Липеева, Д.О. Захаров, Т.С.Фролова , Д.С. Баев, Э.Э. Шульц , Т.Г. Толстикова СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ 3-ЗАМЕЩЕННЫХ КУМАРИНОВ Сборник тезисов второй всероссийской школы-конференции г. Иркутск, сборник тезисов докладов второй всероссийской школы-конференции (год публикации - 2018)
6. А.В. Липеева, Э.Э. Шульц, Д.О. Захаров, Т.С. Фролова, М.П. Долгих, Т.Г. Тостикова Design of new biological active compounds starting from natural coumarins Сборник тезисов международной конференции 11th Joint Meeting on Medicinal Chemistry 2019, - (год публикации - 2019)
7. А.В. Липеева, Э.Э. Шульц, Т.С. Фролова, Т.Г. Тостикова, Л.Г. Бурова New 1,2,3-triazolylsubstituted furocoumarins as a potencial antibacterial and antiturmor agents Тезисы докладов 4-й международной конференции “Advances in Synthesis and Complexing”, г. Москва, Сборник тезисов4-й международной конференции “Advances in Synthesis and Complexing”, стр. 61 (год публикации - 2019)
8. - Химия - наука для молодых Комсомольская правда, газета Комсомольская правда Новосибирск, 23-30 мая 2018 г. (год публикации - )
Возможность практического использования результатов
Результаты работ по проведенному проекту позволили получить широкий круг новых полифункциональных производных кумаринов, включая новые гибридные соединения типа «кумарин-фурокумарин» и «фурокумарин-бетулин». В процессе реализации проекта найдены новые возможности направленной модификации природных кумаринов и фурокумаринов, в частности, показана возможность введения различных заместитетй по положениям С-3 и С-6 кумаринового и фурокумаринового остовов, что является ранее не реализованным. Полученные сведения о протекании указанных модификаций, а также широкая биодоступность исходных соединений позволят в будущем легко нарабатывать необходимые производные в больших количествах для проведения доклинических испытаний.
На основе биологических испытаний синтезированных соединений получены ценные данные об антимикробных и противоопухолевых свойствах новых соединений, а также по взаимосвязи “структура-активность”. Для анализа связывания с рецепторами и ферментами синтетических производных кумаринов со значительными антимикробными и цитотоксическими свойствами успешно использованы современные методы молекулярного докинга.
Результаты работы должны стать научной базой для разработки отечественных лекарственных препаратов с селективностью действия, необходимых для лечения социально-значимых заболеваний в России в рамках критической задачи РФ "Технологии снижение потерь от социально-значимых заболеваний", что особенно важно для фармацевтической промышленности как одной из приоритетных отраслей с точки зрения инновационного развития российской экономики.