Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В течение 2017 г был выполнен анализ источников литературы и баз научных данных участвующих в проекте сотрудников НМИЦ им. В.А. Алмазова, что позволило идентифицировать факторы, ассоциированные с гликемическим ответом на терапию различными группами антидиабетических препаратов и/или их комбинаций. Был оценен вклад каждого из установленных факторов в гликемический ответ, что позволило их ранжировать в бальной системе (пример таблицы ранжирования в приложении). В рамках разработки Автоматизированной информационной системы подбора антидиабетической терапии были разработаны алгоритмы, включающие перечень признаков, которые необходимо внести в систему для выбора того или иного метода лечения. Эти данные включают информацию антропометрического характера (пол, возраст, вес и т.д.), информацию о заболевании (длительность СД, уровень глюкозы натощак и после еды, уровень гликированного гемоглобина, С-пептида и т.д.), о факторах, влияющих на безопасность терапии (уровень креатинина в сыворотке крови, калькулятор для расчета клиренса креатинина, уровень трансаминаз, информация о реакциях непереносимости. лекарственных препаратов в анамнезе, патология ЖКТ и т.д.). По факту анализа данных всех предикторов и противопоказаний сформирован итоговый перечень предикций и препараты распределены по трем группам: (1) рекомендованные данному пациенту; (2) препараты, которые следует применять с осторожностью; (3) препараты противопоказанные данному пациенту. Каждая группа сортируется согласно суммарному баллу в порядке убывания. Для каждого препарата возможно отсмотреть статистику срабатывания предикторов и противопоказаний. Система доступна для тренинга участникам проекта и проведена оценка эффективности ее работы путем внесения данных виртуальных или реальных пациентов с уже известным результатом лечения тем препаратом, который предлагается системой на основе предикторов. Для оценки в дальнейшем динамики пластичных маркеров состояния сердечно-сосудистой системы в текущем году проводилась отработка методик оценки этих маркеров на небольшой пилотной группе пациентов, начавших лечение какой-либо группой антидиабетических препаратов. Проводился анализ опросников направленных на оценку причин, определяющих приверженность пациентов к лечению, качества жизни, физической активности, ментального статуса, заполняемых пациентами группы пассивного наблюдения (пациенты, которым впервые начата терапия каким либо антидиабетическим препаратом). На основании анализа опросников будут определены и добавлены в АИС ПСП факторы-предикторы, определяющие приверженность пациентов к лечению каждым типом препаратов. При развитии СД2 происходят функциональные и структурные изменения в разных системах и органах организма, в том числе в островках поджелудочной железы вырабатывающих инсулин, приводящие к снижению продукции инсулина. Происходит нарушение функции, а именно, снижение реактивности внутренней выстилки всех кровеносных сосудов — эндотелия, который контролирует такие системные эффекты как свертывание крови, регуляции тонуса и артериального давления. Выполнение различных видов бариатрических операций не только снижает избыточную массу тела, но и благоприятно воздействует на течение СД2, восстанавливая углеводный обмен нормализуют уровень глюкозы в плазме крови. В настоящем проекте на экспериментальных животных с СД2 показано, что выполнение различных видов бариатрических операций не только снижает избыточную массу тела, но и благоприятно воздействует на течение СД2, восстанавливая углеводный обмен и нормализуя уровень глюкозы в плазме крови. Выполнение бариатрических операций, корректирующих анатомические взаимоотношения в желудочно-кишечном тракте, обладает большим количеством положительных системных эффектов. В частности, показано, что происходящее при этом повышение продукции гормонов желудочно-кишечного тракта приводит к восстановлению поврежденных островков поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, и нормализует его продукцию. Также бариатрические операции благоприятно воздействуют на функцию эндотелия и нормализуют реактивность сосудов, а именно, их сократительную и расслабляющую способность. В выполненном исследовании получены данные, свидетельствующие об улучшении интегративных взаимодействий между различными нейромедиаторными системами в гипоталамусе под влиянием бариатрических операций при СД2.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В течение 2018 г проводилась идентификация предикторов эффективности гипогликемической терапии в рутинной клинической практике. В результате были выявлены новые факторы, ассоциированные а) с гликемическим ответом на терапию различными группами антидиабетических препаратов и/или их комбинаций; б) с динамикой других метаболических параметров (вес тела, уровень липидов и артериального давления); в) с приверженностью пациентов к лечению; г) с безопасностью терапии и качеством жизни пациентов на терапии. С учетом полученных данных было доработано ранжирование факторов, определяющих эффективность/безопасность терапии в бальной системе (пример обновленной таблицы ранжирования в приложении). Было проведено предварительное сравнение эффективности терапии в зависимости от ее назначения с учетом предикторов или без их учета. В рамках разработки Автоматизированной информационной системы подбора антидиабетической терапии в течение отчетного периода выполнялась доработка интерфейса АИС, разделение предикторов эффективности терапии на первоочередные и второстепенные, проверка работы АИС на тестовых данных. Определенные ранее предикторы эффективности гипогликемических лекарственных препаратов разделены на первоочередные (основные) и второстепенные (дополнительные) с учетом их влияния на безопасность лечения. В интерфейсе системы к опции выбора максимально эффективного антидиабетического препарата на основании значений основных предикторов (параметров), характеризующих состояние здоровья пациента, добавлена опция выбора максимально безопасного для данного пациента препарата с учетом значений основных предикторов (параметров), характеризующих состояние здоровья пациента. В отчетный период выявлены новые параметры, прогнозирующие эффективность тех или иных антидиабетических препаратов, в частности, психологические особенности пациента, особенности пищевого поведения пациента. Данные параметры оцениваются при помощи анкет («Голландский опросник», «Визуальная Аналоговая Шкала», «Опросник для оценки ментального состояния (MMSE)»). В 2018 году реализована возможность заполнения данных опросников в системе АИС ПАТ с учетом результата анкетирования при выборе терапии. Обновленная система доступна для тренинга участникам проекта и проведена оценка эффективности ее работы путем внесения данных виртуальных или реальных пациентов с уже известным результатом лечения тем препаратом, который предлагается системой на основе предикторов. При развитии ожирения и СД2 происходят функциональные и структурные изменения в разных системах и органах организма. Происходит нарушение функции, а именно, снижение реактивности внутренней выстилки всех кровеносных сосудов — эндотелия, который контролирует такие системные эффекты как свертывание крови, регуляции тонуса и артериального давления. О степени и характере изменений в состоянии сердечно-сосудистой системы можно судить по динамике пластичных маркеров состояния сердечно-сосудистой системы, характеризующих процессы атерогенеза, фиброгенеза, развития сердечной недостаточности. В текущем году на основании оценки динамики данных маркеров установлено, что у больных СД2 и ожирением более выражено ускорение процессов как атерогенеза, так и фиброза по сравнению с пациентами только с ожирением. Это может служить основой структурных изменений миокарда и в дальнейшем стать причиной сердечной недостаточности. Наличие и выраженность эндотелиальной дисфункции является ранним индикатором активации как атерогенеза, так и фиброгенеза, что было определено по динамике пластичных маркеров состояния сердечно-сосудистой системы. Установлено, что при сахарном диабете происходит формирование условий, способствующих атерогенезу, развитие которых обусловлено эндотелиальной дисфункцией, подтвержденной с помощью EndoPAT, повышением Е-селектина как маркера воспаления и снижением параоксаназы-1, обладающей антиатеросклеротической активностью. Повышение жесткости сосудистой стенки, развитие ранних маркеров систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, о чем свидетельствует увеличение скорости распространения пульсовой волны и данные эхокардиографического исследования, в т.ч. и с использованием технологии speckle tracking, указывают на формировании фиброзных изменений, которые лежат в основе развития сердечной недостаточности при сахарном диабете. Абдоминальное ожирение может рассматриваться в качестве самостоятельного фактора риска развития эндотелиальной дисфункции, диастолической и систолической дисфункции левого желудочка, ассоциированного с повышением уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа (TIMP-1) и проколлагена 3 типа в сыворотке крови. Дефицит витамина D был ассоциирован с повышенным риском развития СД2 у пациенток с ожирением. Выполнение различных видов бариатрических операций благоприятно воздействует на течение СД2, восстанавливая углеводный обмен, нормализуют уровень глюкозы в плазме крови. Выполнение бариатрических операций, корректирующих анатомические взаимоотношения в желудочно-кишечном тракте, обладает большим количеством положительных системных эффектов. В частности, показано, что происходящее при этом повышение продукции гормонов желудочно-кишечного тракта приводит к восстановлению поврежденных островков поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, и нормализует его продукцию, способствует повышению толерантности миокарда к ишемии-реперфузии, как за счет уменьшения размера инфаркта миокарда, так и за счет ограничения выраженности феномена невосстановления кровотока, а так же обладает протективным эффектом на метаболизм гепатоцитов при изменениях, характерных для неалкогольной жировой болезни печени. Известно, что у пациентов с СД2 происходит уменьшение количества β-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, примерно на 60%. Количество α-клеток, наоборот, увеличивается. Экспериментальная модель СД2, разработанная нами, полностью воспроизводит данную ситуацию. На ней проводится изучение эффектов различных антидиабетических препаратов на состояние и количество эндокриноцитов. В отчетном году изучение эффектов аГПП-1 и иДПП-4 на пролиферацию/апоптоз эндокриноцитов поджелудочной железы показало, что их использование способствовало нормализации численности как β- , так и α- клеток. Использование комбинации аГПП-1 с препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению количества α-клеток ниже нормы.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
АИС ПАТ дополнена новыми препаратами и ранжированными предикторами для них. Доработан интерфейс, проведено тестирование системы. Выявлены различия в уровне инкретинов при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, изучена роль исходного уровня инкретинов в качестве предиктора ответа на терапию. Результат анализа опросников позволил идентифицировать простые и доступные предикторы ответа на терапию аГПП-1, выявляемые по опросникам – ограничительный тип пищевого поведения и чувство голода выше 30 баллов по визуальной аналоговой шкале. В качестве предиктора хорошего снижения веса на любых вариантах вес-снижающих вмешательств идентифицировано наличие бурой жировой ткани (БЖТ) по данным ПЭТ/КТ с [18F]-ФДГ. Установлен больший профилактический эффект высоких доз витамина Д (4 тыс Ед/сут) в отношении развития сахарного диабета у женщин с предиабетом. Установлена большая эффективность сибутрамина в отношении динамики уровня адипоцитокинов и ЛПНП, индукции БЖТ по сравнению с аГПП1 и изменением образа жизни без медикаментозного вмешательства. Динамика биомаркеров, ассоциированных с воспалением, оксидативным стрессом, атерогенезом и фиброзом была повышена до начала вмешательства как у пациентов с ожирением/метаболическим синдромом, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. За 6 месяцев терапии их уровень в целом менялся не значимо у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска, но отдельные маркеры значимо снижались у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволяет рассматривать возможность их использования для быстрой оценки наличия/отсутствия кардиопротективных эффектов различных вмешательств. Подтверждено, что у пациентов с ожирением и сахарным диабетом развивается эндотелиальная дисфункция, формируются провоспалительные и профибротические условия, приводящие к прогрессированию атеросклеротического поражения сосудистой стенки, повышению ее жесткости и развитию структурно-функциональны изменений левого желудочка с преимущественно диастолической его дисфункцией. Терапия ингибиторами натрий глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ2) сопровождается улучшением сосудодвигательной функции эндотелия, тогда как терапия ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП4) приводила к уменьшению толщины-комплекса интима-медиа сонных артерий. Не выявлено влияния ни одного из исследуемых сахароснижающих препаратов на жесткость сосудистой стенки. В процессе молекулярно-генетического исследования жировой ткани различной локализации выявлена взаимосвязь между экспрессией генов-маркеров воспаления и гипоксии (Hif1a и Ccl2), микроРНК-155 и индексом массы тела. Учитывая, что экспрессия микроРНК-155 повышается в ответ на гипоксию и воспаление, а также негативно регулирует дифференцировку адипоцитов бурой жировой ткани (БЖТ), можно предположить, что у пациентов при ожирении в жировой ткани развивается гипоксия и воспаление, которые могут быть причиной повышения микроРНК-155, а ее повышенные уровни в свою очередь могут приводить к подавлению функционирования адипоцитов БЖТ, снижению термогенеза, расхода энергии и усилению ее депонирования. Повышение уровня маркеров фиброза в крови логично связывается с высоким уровнем экспрессии маркеров гипоксии и воспаления в ЖТ. Воспаление и гипоксия в тканях приводят к активации процессов фиброгенеза и повышению уровня их маркеров. Отличия в уровнях РНК Н19 в ВЖТ и ПЖТ, а также отсутствие корреляции между ними является индикатором различной организации молекулярных путей в жировой ткани из этих двух локализаций. Обратная корреляция уровней РНК Н19 из ВЖТ с исходным ИМТ выделяет роль ВЖТ в развитии ожирения, а также поддерживает гипотезу об участии РНК Н19 в молекулярных путях регуляции развития ожирения. Полученная информация о существовании связи между интраоперационными уровнями РНК Н19 из ВЖТ с процентом потери избыточной массы тела, может быть использована для предсказания эффективности лечения ожирения с помощью бариатрических операций. Выполнено исследование состояния клеток в биоптатах жировой ткани различной локализации от пациентов с ожирением и нарушением углеводного обмена посредством количественного анализа уровней экспрессии молекулярных маркеров. Установлено, что у пациентов с ожирением в подкожной жировой ткани наблюдается повышение маркеров гипоксии и воспалительного ответа, а также изменение уровней ряда регуляторных микроРНК, включая микроРНК-125а. Показано, что бариатрические вмешательства приводят к частичному восстановлению уровней экспрессии микроРНК в подкожной жировой ткани. Методом секвенирования следующего поколения проведено молекулярно-генетическое исследование состава микробиоты пациентов с ожирением и факторами риска сахарного диабета. Установлено, что группа пациентов с ожирением характеризуется значительной гетерогенностью состава микробиоты и выраженным дисбиозом, связанным с ростом доли грам-отрицательных типов на фоне снижения доли грамположительных типов, таких как Actonobacteria, Firmicutes. Произведен анализ полиморфизмов генов, кодирующих регуляторы углеводного обмена. Установлено, что носительство генотипа GG полиморфизма rs1800437 гена рецептора глюкозозависимого инсулинотроопного полипептида (GIPR) связано с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена у пациентов с избыточным весом. Изучено влияние фракций плазмы обогащенных биоактивными веществами на дифференцировку культуры мышечных клеток. Установлено, что инкубация клеток с фракцией плазмы пациентов с ожирением и диабетом приводит к снижению экспрессии регулятора липолиза - гена триглицерид липазы ATGL. Антидиабетические препараты обладают различным действием на клетки поджелудочной железы, продуцирующие инсулин и глюкагон. Установлено, что наиболее благоприятные эффекты на них оказывают препараты с инкретиновой активностью (иДПП4, агонисты рецепторов глюкагоно-подобного пептида 1) – при длительном использовании они полностью нормализовали количественный состав инсулин- и глюкагон-продуцирующих клеток у животных с экспериментальным диабетом. Препараты сульфонилмочевины не оказывают самостоятельных положительных эффектов на эндокриноциты поджелудочной железы, но при использовании гликлазида в комбинации с инкретиномиметиками также может быть обеспечена нормализация клеточного состава. Выполнение бариатрических операций не только благоприятно влияет на течение СД2, но и оказывает протективный эффект на сердечно-сосудистую систему. Выполненное исследование продемонстрировало значимое уменьшение размера постинфарктного рубца через 28 дней после перевязки левой коронарной артерии у экспериментальных животных с СД2, которым за 5 недель до моделирования инфаркта выполнили бариатрическую операцию илеотранспозиции. Данный эффект обусловлен стимуляцией продукции гастроинтестинальных гормонов, в частности ГПП-1. В основе кардиопротекторного эффекта, применяемого в лечении СД2 метформина, лежит способность последнего восстанавливать адренергическую и инсулиновую регуляцию в кардиомиоцитах и их энергетический статус. Полученные данные могут стать основой для разработки оптимальных стратегий выбора лечения у пациентов с СД2, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В рамках проекта был уточнен перечень наиболее чувствительных биомаркеров воспаления, оксидативного стресса и фиброза, ассоциированных с динамикой метаболических нарушений и сердечно-сосудистым прогнозом при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Была установлена хронология повышения отдельных маркеров, в качестве наиболее ранних и чувствительных у данных категорий пациентов идентифицированы маркеры фиброза галектин-3, проколлагены 1 и 3 типа. Таким образом, установлено, что активация фиброгенеза происходит очень рано при ожирении даже не высоких степеней. Индикация повышения маркеров воспаления (СРБ, МРР-9) в плазме крови происходит только при высоких степенях ожирения. Из маркеров оксидативного стресса повышается миелопероксидаза и снижается параоксаназа-1, но эти изменения слабо выражены до развития нарушений углеводного обмена. Указанные маркеры фиброза проявили себя как предикторы развития неблагоприятных событий у данных категорий пациентов – высокий уровень галектина-3 является предиктором развития фибрилляции предсердий, лимитирует нефропротективные свойства глифлозинов: низкие уровни галектина-3 и PIIINP были ассоциированы с наилучшим эффектом глифлозинов на фильтрационную функцию почек. Кроме того, уровни маркеров фиброза (галектин-3, PINP (-0.54148392), PIIINP) проявили себя как предикторы снижения веса на сибутрамине. Установлено, что уровень различных маркеров, в разной степени повышается при разных фенотипах сахарного диабета. При инсулин-дефицитном фенотипе (иНОМА-В снижен, иНОМА-ИР нормальный, молодой возраст начала, но нет данных за аутоиммунный генез) наиболее выражена диастолическая дисфункция, наиболее значимо повышен галектин-3 и NT-proBNP (маркер сердечной недостаточности). Инсулин-резистентный фенотип ((иНОМА-В в норме, иНОМА-ИР высокий, ИМТ умеренно повышен с висцеральным распределением) – характеризуется наиболее значительным повышением маркера синтеза коллагена III типа (PIIINP) и наиболее высокими значениями скорости распространения пульсовой волны ( маркера жесткости сосудистой стенки). Значимое снижение уровня PIIINP отмечено на терапии арГПП1, которые также наиболее значимо снижают ИМТ, объем талии (маркер количества висцерального жира), что позволяет предполагать наличие наилучших кардиоваскулярных результатов на этих препаратах при инсулин-резистентном фенотипе. Детерминированный ожирением фенотип (высокие степени ожирения, умеренно повышен иНОМА-ИР, молодой возраст начала), характеризовался выраженной ГЛЖ, с относительно низкой по отношению к инсулиндефицитому фенотипу выраженностью диастолической дисфункции левого желудочка. При этом в данной группе наиболее значительно повышен проколлаген 1. При этом как ЭхоКГ параметры, отражающие диастолическую функцию (E/Em), так и PICP прямо связаны с ИМТ. При детерминированном возрастом СД (иНОМА-В нормальный или незначительно сниженный, иНОМА-ИР нормальный или слабо повышен, ИМТ нормальный или слабо повышен, возраст начала СД старше 65 лет) также коллаген 1 (PINP) повышен в наибольшей степени. Так как PINP снижается на терапии глифлозинами можно ожидать наиболее высокой эффективности данной группы у последних двух категорий пациентов. Однако проверка верности этих данных требует крупных многоцентровых исследований. Большой блок работы был посвящен анализу психологических, социальных факторов как предикторов приверженности к терапии. Было установлено, что для пациентов факторами, в наибольшей степени лимитирующими приверженность к терапии, является не гликемическая или вес-снижающая эффективность препаратов, а качество жизни и хорошая переносимость. На более ранних этапах работы мы показали, что важнейшим лимитирующим фактором в реальной клинической практике является доступность препарата для пациента (низкая стоимость, наличие по льготе). Наиболее высокая приверженность из препаратов, зарегистрированных в РФ в течение последних 15 лет (группы иДПП4, арГПП1 и иНГТ2) оказалась у группы иДПП4, несмотря на ее наиболее низкую гликемическую эффективность, отсутствие эффекта на вес и кардиопротективных свойств. Данные факторы учитывались при разработке «Автоматизированной системы принятия решения при выборе антидиабетической терапии»(АИС ПАТ). В течение этого года система была доработана, интегрирована с МИС НМИЦ им.В.А.Алмазова и проведена ее апробация. Получено свидетельство о регистрации системы. По результатам апробации показано, что при использовании АИС ПАТ снижение гликированного гемоглобина превышает таковое при назначении данных препаратов, если они были рекомендованы без использования АИС ПАТ, на 0,3 %, что не только позволяет улучшить контроль диабета, но и позволяет снизить затраты на лечение СД. Так, назначение препарата из группы иНГТ2 согласно рекомендации АИС ПАТ потенциально позволит сэкономить до 10827,50 руб на 1 пациента с сахарным диабетом 2 типа за год (18 % текущих затрат на лечение осложнений сахарного диабета и сопутствующих заболеваний). Также использование системы облегчает работу врача, снижая затраты времени на выбор наиболее эффективного и безопасного препарата и формировать отчеты по различным задачам. Запланирована подача заявки на бизнес-проект для внедрения системы в реальную клиническую практику. Использованная в проекте модельная система (культура мышечных клеток C2C12 + кратковременная обработка препаратами плазмы пациентов) может быть полезна для предсказания состояния скелетных мышц у пациентов с метаболическими нарушениями. Ряд изменений, которые наблюдались в культуре C2C12, согласуются с известными изменениями в скелетных мышцах пациентов, в частности 1) уменьшение уровня PGC1b в скелетных мышцах пациентов с диабетом, 2) более сильные нарушения функций митохондрий в скелетных мышцах пациентов с ожирением и СД по сравнению с пациентами с ожирением без диабета. Следует отметить, что все исследованные в работе мишени участвуют в регуляции окисления жирных кислот – ATGL контролирует выход жирных кислот из липидных капель, PGC1b является активатором окисления жирных кислот, а miR378 ингибитором. Все наблюдаемые изменения в уровнях мишеней оказывают негативный регуляторный эффект на процесс окисления жирных кислот, что согласуется с данными о том, что митохондриальное окисление жирных кислот нарушено в скелетных мышцах пациентов с диабетом. Было показано, что даже кратковременной инкубации с плазмой пациентов достаточно для того, чтобы изменить свойства модельных клеток C2C12. Две составляющие изменений были зарегистрированы 1) общая для плазмы пациентов обеих групп – понижение уровней ATGL и PGC1b, которые позитивно регулируют функции митохондрий и 2) специфичная для плазмы пациентов с ожирением и диабетом – повышение уровней miR378, которая негативно регулируют функции митохондрий (Рисунок *). Можно предположить, что в случае использования в качестве агента воздействия плазмы пациентов с ожирением и диабетом обе составляющие суммируются и их совместное действие вызывает более выраженное нарушение функций митохондрий. Изучение молекулярных путей, связанных с развитием ожирения и нарушения углеводного обмена, привлекает внимание как с позиций понимания механизмов происходящих метаболических изменений, так и с позиций поиска новых методов лечения и предикции его эффективности. Различные виды фармакотерапии позволяют добиться значительного снижения массы тела, а также оказывает положительный эффект на нормализацию углеводного обмена. Однако не для всех пациентов лечение препаратами оказывается одинаково эффективным. Предикция ответа в каждом конкретном случае до начала лечения позволяет отбирать пациентов, для которых конкретных вид терапии будет максимально эффективным и обеспечивает персонификацию лечения пациентов с ожирением и нарушения углеводного обмена. Одним из перспективных классов биомаркеров ответа на терапию являются некодирующие РНК, включая микроРНК и длинные некодирующие РНК, так как эти биомолекулы присутствуют и стабильны в физиологических жидкостях, а изменения их уровней могут быть количественно измерены с помощью относительно дешевой и быстрой методики ПЦР в реальном времени. Полученные данные позволили идентифицировать молекулярно-генетические маркеры ассоциированные а) с развитием ожирения и НУО (микроРНК-125; микроРНК-93, микроРНК-142 микроРНК-378); б) молекулярно-генетические предикторы ответа на терапию арГПП1 при ожирении (микроРНК-378) и СД 2 типа (микроРНК-142); в) обнаружить параллелизм изменения части этих маркеров в плазме и ПЖТ (микроРНК-125; микроРНК-93). Полученные данные указывают на более высокую метаболическую активность ВЖТ и отсутствие эффекта снижения веса как после БО, так и на терапии сибутрамином на появление метаболически активных «бежевых» адипоцитов в ЖТ. В экспериментальной части проекта было показано, что выполнение бариатрических операций оказывает не зависящий от снижения массы тела протективный эффект на сердечно-сосудистую систему. В исследовании выявлен инфаркт-лимитирующий эффект и уменьшение феномена невосстановления кровотока после выполнения таких бариатрических операций, как продольная резекция желудка и гастрошунтирование. Бариатрические операции не ухудшают сократительную функцию левого желудочка и не ускоряют прогрессирование постинфарктного ремоделирования левого желудочка крысы. Выполнение бариатрических операций способствует усилению интегрального ответа исследованных кровеносных сосудов на ацетилхолин, что более выражено в крупных сосудах. Кроме того, присутствует изменение вклада оси NOS/sGC в реализацию реакции расслабления, при этом в сосудах различного диаметра исследованные операции имеют различные эффекты. Кроме того, был изучен нейропротективный эффект аГПП-1, иДПП-4, по сравнению с метформином при введении препаратов до моделирования ишемического инсульта у животных без СД – с целью исключения взаимосвязи протективного эффекта с нормализацией гликемического профиля. Было показано, что аГПП-1 обладают более выраженным нейропротективным эффектом, по сравнению с иДПП-4 и метформином, что проявляется в уменьшении объема повреждения головного мозга и снижении выраженности неврологического дефицита. Действие аГПП-1 является плейотропным, не связанным с положительным влиянием на гликемический профиль. В то же время, иДПП-4 и метформин обладают определенным инфаркт-лимитирующим действием, однако не оказывают положительного влияния на функциональные неврологические параметры. В эксперименте также было показано, что СД 2 типа и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) обладают одинаково выраженным негативным влиянием на площадь инфаркта миокарда; при этом метформин и аГПП-1 обладают одинаково выраженным инфаркт-лимитирующим действием при НТГ, при этом аГПП-1 также положительно влияют на параметры гемодинамики. иДПП-4 не оказывают кардиопротективного эффекта при моделировании инфаркта миокарда у крыс с СД. иНГЛТ-2 эмпаглифлозин и канаглифлозин обладают инфаркт-лимитриующими свойствами сходной степени выраженности. При этом эмпаглифлозин способен увеличивать скорость коронарного кровотока, улучшая перфузию миокарда, кардиопротективное действие канаглифлозина ассоциировано с уменьшением ишемической контрактуры. Оценивая трансляционность данных эксперимента в клиническую часть, можно отметить, что как в клинической, так и в экспериментальной части проекта не выявлено кардиопротективных эффектов у препаратов группы иДПП4. Продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность отдельных представителей класса глифлозинов и подтвержден их выраженный позитивный эффект на сердце и почки. В тоже время, продемонстрированное в экспериментальной части проекта позитивное влияние арГПП1 на ЦНС не подтверждено результатами клинической части проекта (отсутствие динамики когнитивных функций), однако в клинике не оценивалась инфаркт-лимитирующая активность препаратов арГПП1. Также не подтверждено преимущество продольной резекции желудка как варианта операции с наилучшими позитивными влияниями на острую ишемию миокарда, сосудистую реактивность. Однако опять-таки, в клинической части проекта оценивалось ремоделирование миокарда после снижения веса на бариатрическом вмешательстве, а не после острой ишемии миокарда. Между тем, подтверждено выраженное снижение продукции грелина после этой операции, продемонстрированное как в эксперименте, так и в клинике, что с одной стороны обеспечило значимую положительную динамику пищевого поведения у пациентов после бариатрического лечения, с другой стороны требует дальнейшего изучения для оценки эффектов дефицита грелина на сердечно-сосудистую систему.