КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 17-79-20346
НазваниеМетоды формирования мультиспектральных терагерцовых изображений объекта с суб-волновым разрешением для медицинской диагностики злокачественных новообразований
РуководительЗайцев Кирилл Игоревич, Доктор физико-математических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана (национальный исследовательский университет)", г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2017 - 06.2020 | , продлен на 07.2020 - 06.2022. Карточка проекта продления (ссылка) |
Конкурс№24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 09 - Инженерные науки, 09-602 - Моделирование технических систем
Ключевые словаТерагерцовые технологии; терагерцовая спектроскопия; терагерцовые изображающие системы; неинвазивная, малоинвазивная и интраоперационная диагностика злокачественных новообразований.
Код ГРНТИ29.03.31, 76.29.49
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
ТГц область электромагнитного спектра расположена между инфракрасным и микроволновым диапазонами – между 0,1 и 10,0 ТГц. Частотная зависимость ТГц диэлектрической проницаемости несет информацию о низкочастотных молекулярных колебаниях и структурных свойствах вещества. При малой средней мощности ТГц излучение безопасно для организма человека. Из-за сильного поглощения водой оно не может проникать глубоко в ткани, однако его можно использовать для неинвазивной диагностики эпителия, а также в целях интраоперационных исследований. Возможности диагностики злокачественных новообразований с помощью ТГц спектроскопии и имиджинга интенсивно изучаются с конца ХХ века. Например, за прошедшее время была показана возможность ранней неинвазивной диагностики базальноклеточного рака кожи, интраоперационной диагностики опухолей молочной железы и глиомы головного мозга, малоинвазивной диагностики рака кишечника и желудка.
В диссертационной работе руководителя проекта – к.т.н. К.И. Зайцева – впервые продемонстрирована возможность дифференциации обыкновенных и диспластических невусов кожи с помощью ТГц импульсной спектроскопии [Applied Physics Letters 106(5), 053702 (2015)]. Диспластический невус является предшественником меланомы, поэтому полученные в диссертации результаты имеют высокую социальную значимость, демонстрируя возможность ранней неинвазивной диагностики диспластических невусов и меланомы кожи in situ с помощью ТГц спектроскопии. Несмотря на достигнутый прогресс в области биомедицинских приложений ТГц технологий, существует важная проблема, затрудняющая развитие инструментов ТГц диагностики. Она связана с низким пространственным разрешением ТГц спектроскопических и изображающих систем. Пространственное разрешение ограничено дифракционным пределом и для современных ТГц оптических систем составляет порядка одной длины волны излучения λ (для частот 0,5, 1,0 и 2,0 ТГц минимальный размер кружка рассеяния – ~600, 300 и 150 мкм, соответственно). Это ограничивает возможности исследования патологий суб-волнового размера и снижает точность сегментации тканей. Повышение пространственного разрешения до суб-волновых масштабов (10^(-1)–10^(-3)λ) является актуальной проблемой ТГц оптотехники.
Целью проекта является разработка методов формирования мультиспектральных ТГц изображений биологических тканей с суб-волновым разрешением (от 10^(-1) до 10^(-3)λ) для медицинской диагностики злокачественных новообразований. В проекте будут рассмотрены несколько подходов к повышению пространственного разрешения. I) Пространственное разрешение до λ/3 будет получено на основе принципов бесконтактной твердотельной иммерсионной микроскопии в ТГц диапазоне. II) Пространственное разрешение 10^(-1)λ будет реализовано с использованием безлинзовых каналов передачи ТГц ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения, сформированных массивами упорядоченных ТГц волноводов с суб-волновыми размерами и периодом укладки. III) Пространственное разрешение 10^(-2)–10^(-3)λ будет получено на основе принципов ТГц сканирующей зондовой микроскопии, впервые реализованной на базе суб-волновых сапфировых кантилеверов, прозрачных в ТГц диапазоне.
Разрабатываемые методы позволят перейти от исследования эффективных характеристик тканей (характеристик, усредненных по объему с характерным масштабом длины волны ТГц излучения λ) к изучению микроскопической структуры биологических тканей, вплоть до анализа отклика отдельных клеток. Разрабатываемые методы будут проходить экспериментальную апробацию на тестовых объектах для анализа достижимого пространственного разрешения, чувствительности и быстродействия.
Новые методы будут применяться для исследования образцов биологических тканей in vitro – патологий кожи (совместно с Первым МГМУ им. И.М. Сеченова), патологий головного мозга (совместно с НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко). Апробация на образцах биологических тканей позволит сформулировать рекомендации к дальнейшему применению новых методов ТГц визуализации биологических тканей для диагностики злокачественных новообразований.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут получены следующие основные научные результаты:
I) Будет разработан метод мультиспектральной ТГц визуализации биологических тканей на основе принципов твердотельной иммерсионной микроскопии.
Классические ТГц оптические системы на базе сферических линз обеспечивают пространственное разрешение порядка одной длины волны λ. Асферическая оптика позволяет реализовать разрешение до 0,75–0,8λ [1,2]. Преодолеть отмеченный дифракционный предел с помощью классических линзовых и зеркальных оптических систем представляется крайне затруднительным.
Одним из путей повышения пространственного разрешения, рассматриваемом в проекте, является ТГц имиджинг на принципах твердотельной иммерсии. Методы оптической микроскопии на основе твердотельной иммерсии широко применяются в оптическом диапазоне [3–6]. Они позволяют формировать каустику электромагнитного пучка суб-волнового размера за счет его фокусировки в свободном пространстве на расстоянии менее длины волны λ от задней поверхности оптического элемента, имеющего высокий показатель преломления n. При этом размер каустики уменьшается в n раз. Сочетая базовый широкоапертурный объектив с фокальным оптическим элементом, изготовленным из материала с высоким показателем преломления n>3,0, например, высокоомного кремния или сапфира, может быть получен кружок рассеяния диаметром <λ/3 (λ – длина волны в свободном пространстве).
При выполнении проекта принципы твердотельной иммерсии будут впервые применены для решения задач мультиспектрального суб-волнового имиджинга в ТГц диапазоне. Пилотные теоретические и экспериментальные исследования, проведенные научной группой в инициативном порядке, показали принципиальную возможность значительного повышения пространственного разрешения в ТГц изображениях на основе твердотельной иммерсии [7]. При выполнении проекта метод формирования ТГц изображений на основе твердотельной иммерсии будет оптимизироваться с учетом специфики объекта исследований – биологических тканей in vitro и in vivo. Будут решаться проблемы фиксации образца, повышения пространственного разрешения, быстродействия и чувствительности измерений, расширения спектрального диапазона работы системы, а также создания методов обработки данных мультиспектрального имиджинга.
Разрабатываемый метод сделает возможной ТГц диагностику злокачественных новообразований суб-волнового размера, например, диспластических невусов [8] и очагов базальноклеточного рака кожи [9] малых размеров, а также позволит повысить точность дифференциации тканей (точность сегментации тканей) в задачах интраоперационной диагностики злокачественных новообразований молочной железы [10] и головного мозга [11].
II) Будет разработан метод мультиспектральной ТГц визуализации биологических тканей с использованием безлинзовых каналов передачи ТГц ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения.
В последнее время наблюдается повышенный интерес научного сообщества к методам безлинзового формирования изображений с разрешением λ/10 и выше на основе передачи ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения с использованием массивов плазмонных волноводов (металлических нитей), имеющих суб-волновой размер и период следования [12]. Подобный принцип был продемонстрирован в МГц [13–15], ТГц [16,17] и даже инфракрасной [18] областях электромагнитного спектра. Несмотря на эффективность формирования суб-волновых изображений с помощью массивов плазмонных волноводов, данные методы остаются лабораторными и не находят применения по причине высокой трудоемкости изготовления волноводных структур и их практического применения в решении прикладных задач имиджинга, в особенности, в ТГц и ИК диапазонах.
В настоящей работе будут рассмотрены два принципиально новых подхода к формированию безлинзовых каналов передачи ТГц ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения с разрешением до λ/10. Первый подход предлагает для передачи ближнего поля использовать упорядоченные массивы сапфировых волокон, прозрачных на частотах <1,0 ТГц и имеющих суб-волновой диаметр (от 100 до 300 мкм) [19]. Волокна будут упакованы в регулярную матрицу, разнесены на определенное расстояние и разделены средой с меньшим показателем преломления для исключения возможности нарушения эффекта полного внутреннего отражения при распространении ТГц волн. Второй подход будет основан на комбинации двух принципов передачи ТГц ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения – плазмонного принципа в массивах металлических нитей и принципа передачи на основе эффекта полного внутреннего отражения в диэлектрических волноводах. Для этого будут изготавливаться металло-диэлектрические структуры – металлические матрицы с введенными в них сапфировыми волноводами суб-волнового размера. Сочетание «диэлекрического» и «плазмонного» принципов должно повысить эффективность формирования ТГц изображений и привести к снижению потерь. Наряду с созданием каналов для передачи ТГц ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения в работе будут решены проблемы оптимизации источника и детектора ТГц излучения, проблемы связанные со спецификой исследования биологических тканей, а также проблемы повышения пространственного разрешения, чувствительности и быстродействия изображающих систем данного типа.
Разрабатываемые безлинзовые методы мультиспектральной ТГц визуализации биологических тканей с использованием безлинзовых каналов передачи ТГц ближнего поля из плоскости объекта в плоскость изображения станут основой для создания пилотных образцов ТГц эндоскопических систем для высокоразрешающего имиджинга труднодоступных биологических тканей [15]. Эндоскопы для суб-волнового ТГц имиджинга позволят расширить возможности ТГц методов малоинвазивной и интраоперационной диагностики злокачественных новообразований [10,11,20–23].
III) Будет разработан метод мультиспектральной ТГц визуализации биологических тканей на основе сканирующей зондовой микроскопии с сапфировыми кантилеверами (иглами).
Наиболее высокое разрешение ТГц имиджинга было продемонстрировано на основе принципов сканирующей зондовой ближнепольной микроскопии в ТГц диапазоне [24,25]. Современные методы ТГц ближнепольной микроскопии основаны на анализе интенсивности и фазы ТГц поля, рассеянного на суб-волновом кантилевере (диафрагме или игле), помещенном вблизи поверхности образца. Методы ТГц ближнепольной микроскопии без труда обеспечивают пространственное разрешение до 10^(-1)–10^(-2)λ [26]. В некоторых случаях разрешение достигает 10^(-3)λ, позволяя изучать флуктуации физических характеристик образца в масштабах десятков нанометров с помощью ТГц излучения [27–31].
В настоящей работе будут предложены новые технические решения в области ТГц ближнепольной сканирующей зондовой микроскопии, основанные на использовании сапфировых кантелеверов – сапфировых игл с различной геометрией острия [32]. Уникальные свойства сапфира – прозрачность для низкочастотного ТГц излучения, высокая термическая и механическая прочность, химическая инертность – позволят использовать сапфировые иглы для исследования образцов биологических тканей методами ТГц ближнепольной микроскопии. Ожидается, что разрабатываемый метод обеспечит пространственное разрешение до 10-2–10-3λ и позволит проводить измерения в агрессивной окружающей среде. Столь высокое пространственное разрешение позволит изучать биологические ткани в масштабах отдельных клеток, существенно расширяя возможности ТГц диагностики.
Для создания метода ТГц ближнепольной микроскопии на основе сапфировых кантилеверов в проекте будет решаться комплекс проблем, связанных с созданием сапфировых игл, поиском оптимальных сочетаний источника и детектора ТГц излучения, реализацией высокоточного сканирования поверхности образца сапфировым кантилевером, повышением пространственного разрешения, чувствительности и быстродействия метода, а также решением проблем исследования биологических тканей. Разработка и изготовление сапфировых волокон, игл и металло-сапфировых композиционных структур (п.II–III) будет осуществляться в сотрудничестве с коллективом Лаборатории профилированных кристаллов сапфира ИФТТ РАН (Черноголовка, Россия) [31], с которым у молодежной научной группы имеется опыт сотрудничества [19,33].
IV) Будет проведена апробация разработанных методов мультиспектрального ТГц имиджинга с суб-волновым разрешением на образцах биологических тканей in vitro
Все три разработанных метода будут применяться для исследования ТГц изображений биологических тканей in vitro в нормальном состоянии и при наличии патологии. Отмеченное позволит оценить перспективы практического применения разработанных методов в клинической практике.
Планируется изучать злокачественные новообразования в двух локализациях. Во-первых, будут рассмотрены злокачественные новообразования кожи in vitro. Исследования здоровой кожи и патологий будут проводиться с привлечением экспериментальной базы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (а именно – базы Кафедры пластической хирургии), с которым у молодежной научной группы имеется богатый опыт сотрудничества [2,7,8,34,35]. Во-вторых, планируется применить разработанные методы для исследования новообразований головного мозга, для чего молодежная научная группа будет сотрудничать с НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Первые исследования в области ТГц нейродиагностики, проведенные зарубежными исследователями [11,23], демонстрируют существенный контраст в ТГц диэлектрических характеристиках и изображениях тканей головного мозга в нормальном состоянии и при наличии патологии. Поиск применений разрабатываемых методов ТГц имиджинга в области нейродиагностики представляется крайне актуальным.
Таким образом, в результате выполнения проекта будут разработаны новые методы мультиспектральной ТГц визуализации биологических тканей с суб-волновым разрешением, обладающие существенной научной и технической новизной. Будут найдены пути практического применения новых методов в области ТГц диагностики злокачественных новообразований организма человека, что позволяет говорить о высокой практической и социальной значимости проекта.
Предпосылки успешной реализации проекта
Для решения перечисленных научных проблем, имеющих во многом междисциплинарный характер, в состав научной группы входят представители различных отраслей научного знания – специалисты технических, физико-математических и медицинских наук. Руководитель проекта и члены научной группы имеют достаточный для решения поставленных задач опыт научно-исследовательской деятельности в рассматриваемой области и смежных с ней. Коллектив имеет опыт опубликования научных статей в высокорейтинговых изданиях, в том числе, входящих в перечень Q1 и Q2 по Web of Science/Scopus.
Развитие молодежного научного коллектива
Реализация предлагаемого проекта поспособствует развитию молодежной научной группы – расширению кругозора, получению опыта проведения научных исследований и сотрудничества с ведущими ВУЗами, институтами РАН, а также зарубежными научными коллективами. Результаты проекта найдут отражение в квалификационных работах молодых ученых – курсовых и дипломных проектах студентов и кандидатских диссертациях аспирантов, участвующих в выполнении проекта. Наряду с отмеченным, проект позволит развить экспериментальную и вычислительную базу молодежной научной группы.
[1] Y.H. Lo, R. Leonhardt, “Aspheric lenses for terahertz imaging,” Optics Express 16(20), 15991–15998 (2008).
[2] N.V. Chernomyrdin, M.E. Frolov, S.P. Lebedev, I.V. Reshetov, I.E. Spektor, V.L. Tolstoguzov, V.E. Karasik, A.M. Khorokhorov, K.I. Koshelev, A.O. Schadko, S.O. Yurchenko, K.I. Zaytsev, “Wide-aperture aspherical lens for high-resolution terahertz imaging,” Review of Scientific Instruments 88(1), 014703 (2017).
[3] S.M. Mansfield, G.S. Kino, “Solid immersion microscope,” Applied Physics Letters 57(24), 2615 (1990).
[4] B.D. Terris, H.J. Mamin, D. Rugar, W.R. Studenmund G.S. Kino, “Near‐field optical data storage using a solid immersion lens,” Applied Physics Letters 65(4), 388 (1994).
[5] J.B. Leena, P. Hansen, Y.-T. Cheng, A. Gibby, L. Hesselink, “Near-field optical data storage using C-apertures,” Applied Physics Letters 97(7), 073111 (2010).
[6] K. Ikushima, H. Sakuma, S. Komiyama, “A highly sensitive scanning far-infrared microscope with quantum Hall detectors,” Review of Scientific Instruments 74(9), 4209 (2003).
[7] N.V. Chernomyrdin, A.O. Schadko, S.P. Lebedev, V.L. Tolstoguzov, V.N. Kurlov, I.V. Reshetov, I.E. Spektor, M. Skorobogatiy, S.O. Yurchenko, K.I. Zaytsev, “Solid immersion terahertz imaging with sub-wavelength resolution,” Applied Physics Letters (2017, Under Review, 1st Revision) – см. приложение к заявке.
[8] K.I. Zaytsev, K.G. Kudrin, V.E. Karasik, I.V. Reshetov, S.O. Yurchenko, “In vivo terahertz spectroscopy of pigmentary skin nevi: Pilot study of non-invasive early diagnosis of dysplasia,” Applied Physics Letters 106(5), 053702 (2015).
[9] V.P. Wallace, A.J. Fitzgerald, S. Shankar, N. Flanagan, R. Pye, J. Cluff, D.D. Arnone, “Terahertz pulsed imaging of basal cell carcinoma ex vivo and in vivo,” British Journal of Dermatology 151(2), 424–432 (2004).
[10] P.C. Ashworth, E. Pickwell-MacPherson, E. Provenzano, S.E. Pinder, A.D. Purushotham, M. Pepper, and V.P. Wallace, “Terahertz pulsed spectroscopy of freshly excised human breast cancer,” Optics Express 17(15), 12444–12454 (2009).
[11] Y.B. Ji, S.J. Oh, S.-G. Kang, J. Heo, S.-H. Kim, Y. Choi, S. Song, H.Y. Son, S.H. Kim, J.H. Lee, S.J. Haam, Y.M. Huh, J.H. Chang, C. Joo, J.-S. Suh, “Terahertz reflectometry imaging for low and high grade gliomas,” Scientific Reports 6, 36040 (2016).
[12] P.A. Belov, M.G. Silveirinha, “Resolution of subwavelength transmission devices formed by a wire medium,” Physical Review E 73(5), 056607 (2006).
[13] P.A. Belov, Y. Zhao, S. Sudhakaran, A. Alomainy, Y. Hao, “Experimental study of the subwavelength imaging by a wire medium slab,” Applied Physics Letters 89(26), 262109 (2006).
[14] P.A. Belov, Y. Zhao, S. Tse, P. Ikonen, M. G. Silveirinha, C.R. Simovski, S. Tretyakov, Y. Hao, C. Parini, “Transmission of images with subwavelength resolution to distances of several wavelengths in the microwave range,” Physical Review B 77(19), 193108 (2008).
[15] P.A. Belov, G.K. Palikaras, Y. Zhao, A. Rahman, C.R. Simovski, Y. Hao, C. Parini, “Experimental demonstration of multiwire endoscopes capable of manipulating near-fields with subwavelength resolution,’ Applied Physics Letters 97(19), 191905 (2010).
[16] K.J. Kaltenecker, A. Tuniz, S.C. Fleming, A. Argyros, B.T. Kuhlmey, M. Walther, B.M. Fischer, “Ultrabroadband perfect imaging in terahertz wire media using single-cycle pulses,” Optica 3(5), 458–464 (2016).
[17] S. Habib, A. Stefani, S. Atakaramians, S.C. Fleming, A. Argyros, B.T. Kuhlmey, “A prism based magnifying hyperlens with broad-band imaging,” Applied Physics Letters 110(10), 101106 (2017).
[18] M.G. Silveirinha, P.A. Belov, C.R. Simovski, “Subwavelength imaging at infrared frequencies using an array of metallic nanorods,” Physical Review B 75(3), 035108 (2007).
[19] V.N. Kurlov, D.O. Stryukov, I.A. Shikunova, “Growth of sapphire and oxide eutectic fibers by the EFG technique,” Journal of Physics: Conference Series 673(1), 012017 (2016).
[20] Y.C. Sim, J.Y. Park, K.-M. Ahn, C. Park, and J.-H. Son, “Terahertz imaging of excised oral cancer at frozen temperature,” Biomedical Optics Express 4(8), 1413–1421 (2013).
[21] C.B Reid, A. Fitzgerald, G. Reese, R. Goldin, P. Tekkis, P.S. O'Kelly, E. Pickwell-MacPherson, A.P. Gibson, V.P. Wallace, “Terahertz pulsed imaging of freshly excised human colonic tissues,” Physics in Medicine and Biology. 56(14), 4333 (2011).
[22] D. Hou, X. Li, J. Cai, Y. Ma, X. Kang, P. Huang, G. Zhang, “Terahertz spectroscopic investigation of human gastric normal and tumor tissues,” Physics in Medicine and Biology 59(18) 5423 (2014).
[23] K. Meng, T.-N. Chen, T. Chen, L.-G. Zhu, Q. Liu, Z. Li, F. Li, S.-C. Zhong, Z.-R. Li, H. Feng, J.-H. Zhao, “Terahertz pulsed spectroscopy of paraffin-embedded brain glioma,” Journal of Biomedical Optics 19(7), 077001 (2014).
[24] S. Hunsche, M. Koch, I. Brener, M.C Nuss, “THz near-field imaging,” Optics Communications 150(1–6), 22–26 (1998).
[25] O. Mitrofanov, I. Brener, R. Harel, J.D. Wynn, L.N. Pfeiffer, K.W. West, J. Federici, “Terahertz near-field microscopy based on a collection mode detector,” Applied Physics Letters 77(22), 3496 (2000).
[26] Y. Kawano, K. Ishibashi, “An on-chip near-field terahertz probe and detector,” Nature Photonics 2, 618–621 (2008).
[27] H.–T. Chen, R. Kersting, G.C. Cho, “Terahertz imaging with nanometer resolution,” Applied Physics Letters 83(15), 3009 (2003).
[28] A.J. Huber, F. Keilmann, J. Wittborn, J. Aizpurua, R. Hillenbrand, “Terahertz Near-Field Nanoscopy of Mobile Carriers in Single Semiconductor Nanodevices,” Nano Letters 8(11), 3766–3770 (2008).
[29] K. Moon, H. Park, J. Kim, Y. Do, S. Lee, G. Lee, H. Kang, H. Han, “Subsurface Nanoimaging by Broadband Terahertz Pulse Near-Field Microscopy,” Nano Letters 15(1), 549–552 (2015).
[30] B.J. Bohn, M. Schnell, M.A. Kats, F. Aieta, R. Hillenbrand, F. Capasso, “Near-Field Imaging of Phased Array Metasurfaces,” Nano Letters 15(6), 3851–3858 (2015).
[31] B.G. Alberding, A.J. Biacchi, A.R. Hight Walker, E.J. Heilweil, “Charge Carrier Dynamics and Mobility Determined by Time-Resolved Terahertz Spectroscopy on Films of Nano-to-Micrometer-Sized Colloidal Tin(II) Monosulfide,” The Journal of Physical Chemistry C 120(28), 15395–15406 (2016).
[32] I.A. Shikunova, V.V. Volkov, V.N. Kurlov, V.B. Loschenov, “Sapphire needle capillaries for laser medicine,” Bulletin of the Russian Academy of Sciences: Physics 73(10), 1345–1348 (2009).
[33] K.I. Zaytsev, G.M. Katyba, V.N. Kurlov, I.A. Shikunova, V.E. Karasik, S.O. Yurchenko, “Terahertz Photonic Crystal Waveguides Based on Sapphire Shaped Crystals,” IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology 6(4), 576–582 (2016).
[34] I. Reshetov, K. Zaytsev, K. Kudrin, V. Karasik, S. Yurchenko, V. Shcherbina, “Terahertz spectroscopy: Pilot study of non-invasive early diagnosis of dysplasia and melanoma,” European Journal of Cancer 51, S167–S167 (2015).
[35] K.I. Zaitsev, N.V. Chernomyrdin, K.G. Kudrin, I.V. Reshetov, S.O. Yurchenko, “Terahertz Spectroscopy of Pigmentary Skin Nevi in Vivo,” Optics and Spectroscopy 119(3), 404–410 (2015).
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2017 году
При выполнении первого этапа научно-исследовательского проекта по гранту РНФ решен комплекс экспериментальных и теоретических проблем, связанных с созданием новых методов визуализации биологических объектов и мягких тканей с суб-волновым разрешением в терагерцовой (ТГц) области шкалы электромагнитных волн. Предложены три новых подхода к суб-волновой ТГц визуализации.
Первый подход – ТГц микроскопия на принципе твердотельной иммерсии – использует фокусировку электромагнитного излучения в свободном пространстве, на небольшом расстоянии позади среды с высоким показателем преломления – на расстоянии <λ, в области экспоненциально-затухающего поля полного внутреннего отражения. Подобная фокусировка позволяет достичь существенно суб-волнового размер каустики ТГц пучка. Предложена и экспериментально реализована оригинальная ТГц оптическая система, использующая принцип твердотельной иммерсии и позволяющая визуализировать биологические объекты и мягкие ткани. На основе данной оптической системы разработана ТГц изображающая система, использующая лампу обратной волны и ячейку Голея в качестве перестраиваемого по частоте источника и спектрально-неселективного детектора непрерывного ТГц излучения, соответственно. Теоретически и экспериментально показано, что разработанный метод ТГц визуализации на основе эффекта твердотельной иммерсии обеспечивает суб-волновое пространственное разрешение – до 0,2λ. С помощью нового метода исследовались образцы мягких тканей различной природы (в том числе – листовые пластины растений, клеточные сфероиды, злокачественные новообразования и интактные ткани ex vivo различной локализации). Полученные результаты позволили продемонстрировать перспективность нового метода ТГц визуализации в различных областях биологии и медицины. Исследования по данному направлению будут продолжены.
Второй подход к ТГц визуализации с суб-волновым разрешением основан на новом принципе передачи электромагнитного поля из плоскости объекта в плоскость изображения с помощью безлинзовых каналов на основе регулярных и нерегулярных массивов сапфировых волокон различной геометрии. Каждое сапфировое волокно является независимым пикселем безлинзового канала, причем высокое разрешение визуализации обеспечивается высоким показателем преломления сапфира в области ТГц частот, и соответственно, суб-волновым конфайнментом волноводных мод в сапфировом волокне (независимом пикселе безлинзового канала). На первом этапе выполнения проекта разработаны методы производства безлинзовых каналов на основе сапфировых волокон, использующих различные физические принципы переноса ТГц поля. Используется как механизм переноса ТГц поля за счет его полного внутреннего отражения от поверхности сапфирового волокна, так и механизм переноса на основе внутреннего отражения излучения от границы раздела «сапфир–металл». Для безлинзовых каналов различной конфигурации получены теоретические оценки рабочих частотных диапазонов и достижимого пространственного разрешения ТГц визуализации. Изготовлены пилотные образцы безлинзовых каналов, а их экспериментальные исследования запланированы на второй этап проекта.
Третий подход связан с ТГц сканирующей зондовой микроскопией на основе гибких сапфировых волокон с суб-волновым конфайнментом волноводных мод. Исследования по данному направлению были запланированы на второй и третий этап проекта; тем не менее уже на первом этапе научной группой была собрана первая экспериментальная установка, реализующая принцип ТГц сканирующей зондовой микроскопии на основе сапфирового волокна с плоским входным торцом; проведена ее экспериментальная апробация. Исследования по данному направлению будут продолжены. Планируется реализовать различные схемы построения ТГц сканирующего зондового микроскопа, оптимизировать геометрию торца волокна (сапфирового кантилевера) для повышения пространственного разрешения ТГц визуализации и обеспечения требуемой глубины резкости, разработать подходы к формированию выбранной геометрии торца, а также применить методы ТГц сканирующей зондовой микроскопии для визуализации биологических объектов и мягких тканей.
Необходимо отметить, что предложенные методы суб-волновой ТГц визуализации могут найти свои применения в различных областях биологии и медицины, в том числе – в неинвазивной, малоинвазивной и интраоперационной диагностике злокачественных новообразований различной локализации, в технологиях регенеративной медицины и биопринтинга тканей, в технологиях растениеводства и сельского хозяйства. Более того, они могут оказаться полезными в смежных дисциплинах, например, науках о материалах, технологиях ТГц неразрушающего контроля композиционных конструкций, устройств полупроводниковой электроники, объектов искусства и др.
Результаты выполнения проекта нашли свое отражение в квалификационных работах (курсовых и дипломных проектах) членов молодежной отдельной научной группы. Более того, они вошли в 8 научных статей в отечественных и зарубежных научных изданиях (часть уже опубликована; остальные находятся на этапе рассмотрения) и были представлены на отечественных и международных научных мероприятиях (семинарах, симпозиумах и конференциях). Из средств гранта проведены закупки оборудования, материалов и комплектующих для решения экспериментальных задач по проекту (создание новых ТГц оптических элементов и сборки экспериментальных стендов). Таким образом, выполнение проекта позволило не только достичь всех запланированных на первый этап научных и технических результатов, но и значительно развить кадровый потенциал и материально-техническую базу молодежной отдельной научной группы.
Публикации
1. Г.М. Катыба, К.И. Зайцев, Н.В. Черномырдин, И.А. Шикунова, Г.А. Командин, В.Б. Анзин, С.П. Лебедев, И.Е. Спектор, В.Е. Карасик, С.О. Юрченко, И.В. Решетов, В.Н. Курлов и М. Скоробогатый Sapphire photonic crystal waveguide for terahertz sensing in aggressive environments Advanced Optical Materials, volume 6, issue 22, number 1800573 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/adom.201800573
2. И.Н. Долганова, Н.В. Черномырдин, П.В. Александрова, Ш.-И.Т. Бешплав, А.А. Потапов, И.В. Решетов, В.Н. Курлов, В.В. Тучин и К.И. Зайцев Nanoparticle-enabled experimentally trained wavelet-domain denoising method for optical coherence tomography Journal of Biomedical Optics, выпуск 23, номер 9, номер статьи 091406 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1117/1.JBO.23.9.091406]
3. Н.В. Черномырдин, А.А. Гавдуш, Ш.-И.Т. Бешплав, К.М. Малахов, А.С. Кучерявенко, Г.М. Катыба, И.Н. Долганова, С.А. Горяйнов, В.Е. Карасик, И.Е. Спектор, В.Н. Курлов, С.О. Юрченко, Г.А. Командин, А.А, Потапов, В.В. Тучин, К.И. Зайцев In vitro terahertz spectroscopy of gelatin-embedded human brain tumors: a pilot study Proceedings of SPIE, выпуск 10716, номер статьи 107160S (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1117/12.2316302
4. Н.В. Черномырдин, А.О. Щадько, С.П. Лебедев, И.Е. Спектор, В.Л. Толстогузов, А.С. Кучерявенко, К.М. Малахов, Г.А. Командин, В.С. Горелик, К.И. Зайцев Wide-aperture aspheric optics for formation of subwavelength caustics of a terahertz electromagnetic-radiation beam Optics and Spectroscopy, выпуск 124, номер 3, стр. 428–436 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S0030400X18030086
5. Н.В. Черномырдин, А.С. Кучерявенко, Г.С. Колонтаева, Г.М. Катыба, П.А. Каралкин, В.А. Парфенов, А.А. Грядунова, Н.Е. Норкин, О.А. Смолянская, О.В. Минин, И.В. Минин, В.Е. Карасик и К.И. Зайцев A potential of terahertz solid immersion microscopy for visualizing sub-wavelength-scale tissue spheroids Proceedings of SPIE, volume 10677, pages 106771Y (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1117/12.2306132
6. Н.В. Черномырдин, А.С. Кучерявенко, К.М. Малахов, А.О. Щадько, Г.А. Командин, С.П. Лебедев, И.Н. Долганова, В.Н. Курлов, Д.В. Лаврухин, Д.С. Пономарев, С.О. Юрченко, В.В. Тучин, К.И. Зайцев Terahertz solid immersion microscopy for sub-wavelength-resolution imaging of biological objects and tissues Proceedings of SPIE, выпуск 10716, номер статьи 1071606 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1117/12.2314464
7. Г.М. Катыба, К.И. Зайцев, И.Н. Долганова, И.А. Шикунова, Н.В. Черномырдин, С.О. Юрченко, Г.А. Командин, И.В. Решетов, В.В. Несвижевский и В.Н. Курлов Sapphire shaped crystals for waveguiding, sensing and exposure applications Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials, volume 64, pages 133-151 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.pcrysgrow.2018.10.002
8. О.А. Смолянская, Н.В. Черномырдин, А.А. Коновко, К.И. Зайцев, И.А. Ожередов, М.Н. Назаров, Дж.-П. Гуиллет, С.А. Козлов, Ю.М. Кистенев, Дж.-Л. Коутаз, П. Монаи, В.Л. Вакс, Дж.-Х. Сон, В. Воллас, Ю. Фельдман, И. Попов, А.П. Шкуринов,В.В. Тучин Terahertz biophotonics as a tool for studies of dielectric and spectral properties of biological tissues and liquids related to water content Progress in Quantum Electronics, volume 62, pages 1-77 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.pquantelec.2018.10.001
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
При выполнении второго этапа проекта решен комплекс теоретических, экспериментальных и технологических проблем, связанных с созданием новых методов ТГц визуализации мягких биологических тканей с суб-волновым пространственным разрешением. В проекте развиваются три метода ТГц визуализации.
Первым методом является ТГц микроскопия на основе эффекта твердотельной иммерсии. Она использует фокусировку электромагнитного излучения в свободном пространстве, на небольшом расстоянии (<λ) позади среды с высоким показателем преломления (в области поля полного внутреннего отражения). Подобная фокусировка позволяет существенно уменьшить размеры каустики ТГц пучка по сравнению с фокусировкой в свободном пространстве. Разработан ТГц микроскоп на основе эффекта твердотельной иммерсии, адаптированный для визуализации мягких тканей. Наряду с высокой энергетической эффективностью (она связана с отсутствием суб-волновых диафрагм и кантилеверов в оптической схеме) ТГц микроскоп обеспечивает пространственное разрешение до 0.15λ, что лежит за дифракционным пределом Аббе и является рекордно высоким показателем по сравнению с предшествующими системами на основе эффекта твердотельной иммерсии в ТГц, ИК и видимом диапазонах [Applied Physics Letters 113(11), 111102 (2018)]. Математическое моделирование фокусировки пучка ТГц излучения в разработанном микроскопе (оно проводилось с помощью конечно-разностного метода численного решения уравнений Максвелла) показало, что достигнут теоретический предел разрешения для предложенной ТГц оптической системы (~0.15λ), при этом глубина резкости составляет ~0.12λ. С помощью разработанного метода получены результаты ТГц визуализации биологических тканей различной природы. Впервые получены ТГц изображения клеточных сфероидов суб-волнового размера, демонстрирующие перспективность нового метода для задач биопринтинга тканей и регенеративной медицины. В то же время визуализация здоровых тканей и злокачественных новообразований различной нозологии и локализации показала его перспективность в задачах интраоперационной онкодиагностики (детектирование границ новообразования для обеспечения полной резекции).
Второй метод суб-волновой ТГц визуализации основан на новом принципе передачи электромагнитного поля из плоскости объекта в плоскость изображения с помощью безлинзовых каналов на основе массивов сапфировых волокон в металлической или диэлектрической матрице. Каждое волокно в стеке является независимым пикселем безлинзового канала, причем суб-волновое разрешение визуализации обеспечивается благодаря высокому показателю преломления сапфира в области ТГц частот и, соответственно, суб-волнового конфайнмента (локализации) волноводных мод в волокне. В проекте разработаны технологические подходы к изготовлению трех видов стеков:
– стек цилиндрических сапфировых волокон с круглым сечением и металлическим (Nb) покрытием; в нем перенос ТГц излучения осуществляется за счет отражения от металлического покрытия;
– стек цилиндрических сапфировых волокон с круглым сечением в диэлектрической матрице (эпоксидная смола), в нем перенос ТГц излучения осуществляется за счет полного внутреннего отражения от границы раздела «сапфир – эпоксидная смола»;
– стек сапфировых волокон с прямоугольным сечением, полученных по методу внутренней кристаллизации расплава Al2O3 в полой молибденовой матрице; в нем перенос ТГц излучения осуществляется за счет отражения от элементов матрицы Mo.
Проведено численное моделирование передачи ТГц излучения в стеках с использованием пакета программ Lumerical Mode Solutions, что позволило изучить режимы переноса ТГц излучения и оценить эффективные оптические свойства волоконных структур. Собрана экспериментальная установка для исследования переноса ТГц излучения в стеках. Получены пилотные результаты экспериментальных исследований стека на основе цилиндрических сапфировых волокон с покрытием Nb; показано пространственное разрешение ТГц визуализации до 0.5λ, что лежит за дифракционным пределом Аббе. Данный метод безлинзовой ТГц визуализации является новым для оптики и перспективным для ТГц эндоскопии трудно-доступных тканей.
Третий подход к суб-волновой ТГц визуализации – ТГц сканирующая зондовая микроскопия на основе гибких сапфировых волокон с суб-волновым конфайнментом волноводных мод. При выполнении проекта разработана экспериментальная установка, реализующая оригинальный принцип ТГц сканирующей зондовой микроскопии и обеспечивающая пространственное разрешение ~0.25λ. Эта установка использовалась для визуализации структуры электромагнитного поля позади мезомасштабных диэлектрических частиц с нарушенной симметрией, в результате чего впервые экспериментально доказано существование «фотонного крюка» (“Photonic Hook”) – нового вида искривленной суб-волновой каустики электромагнитного пучка [Applied Physics Letters 114(3), 031105 (2019)]. Данный результат отмечен научно-популярной статьей редакторов Nature Photonics [Nature Photonics 13, 225 (2019)]. Также в проекте изучается возможность применения сапфировых волокон с различной геометрией входного торца (как ростового, так и полученного путем механической обработки) для повышения эффективности ТГц сканирующей зондовой микроскопии. Рассмотрены различные геометрии торца (плоский, с гипополусферической или гиперполусферической сапфировой микролинзой, заостренный и др.) и получены результаты численного моделирования локализации на них ТГц поля.
Разрабатываемые методы ТГц визуализации с суб-волновым пространственным разрешением способны найти свои приложения в различных областях ТГц биофотоники, в том числе, в неинвазивной, малоинвазивной и интраоперационной ТГц диагностике злокачественных новообразований различной нозологии и локализации, в технологиях регенеративной медицины и биопринтинга тканей, в технологиях растениеводства и сельского хозяйства. Более того, они могут оказаться полезными в смежных дисциплинах: науках о материалах, технологиях неразрушающего контроля композиционных конструкций, устройств полупроводниковой электроники, объектов искусства и др. Результаты выполнения проекта нашли свое отражение в квалификационных работах (курсовых и дипломных проектах) членов молодежной отдельной научной группы. Более того, они вошли в 15 научных статей (нарастающим итогом за 2017–2019 гг.) в научных изданиях, несколько научно-популярных статей, а также были представлены на отечественных и международных научных мероприятиях (семинарах, симпозиумах и конференциях). Из средств гранта проведены закупки комплектующих для решения экспериментальных задач проекта. Выполнение второго этапа проекта позволило не только достичь всех запланированных научных результатов, но и значительно развить кадровый потенциал и материально-техническую базу научной группы.
Публикации
1. И.В. Минин, О.В. Минин, Г.М. Катыба, Н.В. Черномырдин, В.Н. Курлов, К.И. Зайцев, Л. Ю, З. Ванг, Д.Н. Кристодолидес Experimental observation of a photonic hook Applied Physics Letters, vol. 114, p. 031105 (2019) (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1063/1.5065899
2. Черномырдин Н.В., Кучерявенко А.С., Колонтаева Г.С., Катыба Г.М., Долганова И.Н., Каралкин П.А., Пономарев Д.С., Курлов В.Н., Решетов И.В., Скоробогатый М., Тучин В.В., Зайцев К.И. Reflection-mode continuous-wave 0.15λ -resolution terahertz solid immersion microscopy of soft biological tissues Applied Physics Letters, volume 113, issue 11, number 111102 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1063/1.5045480
3. К.И. Зайцев, И.Н. Долганова, Н.В. Черномырдин, Г.М. Катыба, А.А. Гавдуш, О.П. Черкасова, Г.А. Командин, М.А. Щедрина, А.Н. Ходан, Д.С. Пономарев, И.В. Решетов, В.Е. Карасик, М.А. Скоробогаты, В.Н. Курлов, В.В. Тучин Malignancy diagnosis using terahertz spectroscopy and imaging: a review Journal of Optics, - (год публикации - 2019)
4. Зайцев К.И., Черномырдин Н.В., Малахов К.И., Бешплав Ш.-И.Т., Горяйнов С.А., Курлов В.Н., Решетов И.В., Потапов А.А., Тучин В.В. In vitro terahertz dielectric spectroscopy of human brain tumors 2018 International Conference Laser Optics (ICLO), Number 8435242, Page 498 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1109/LO.2018.8435242
5. Черномырдин Н.В., Кучерявенко А.С., Колонтаева Г.C., Щадько А.О., Бешплав Ш.-И.Т., Малахов К.М., Командин Г.А., Карасик В.Е., Спектор И.Е., Тучин В.В., Зайцев К.И. Sub-wavelength-resolution imaging of biological tissues using THz solid immersion microscopy 2018 International Conference Laser Optics (ICLO), Number 8435491, page 519 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1109/LO.2018.8435491
6. Черномырдин Н.В., Кучерявенко А.С., Колонтаева Г.С., Командин Г.А., Щедрина М.А., Спектор И.Е., Решетов И.В., Зайцев К.И. Terahertz continuous-wave solid immersion imaging with spatial resolution beyond the Abbe limit 2018 International Conference Laser Optics (ICLO), Number 8435444, page 125 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1109/LO.2018.8435444
7. Черномырдин Н.В., Кучерявенко А.С., Щадько А.О., Командин Г.А., Карасик В.Е., Тучин В.В., Зайцев К.И. Biomedical applications of terahertz solid immersion microscopy EPJ Web of Conferences, volume 195, number 10017 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1051/epjconf/201819510017
8. Г.М. Катыба, И.Н. Шикунова, К.И. Зайцев, И.Н. Долганова, В.Н. Курлов Способ внутриволноводной терагерцовой интерферометрии и сапфировая ячейка для его реализации -, 2018135338 (год публикации - )
9. Г.М. Катыба, К.И. Зайцев, И.А. Шикунова, И.Н. Долганова, В.Н. Курлов Сапфировая ячейка для внутриволноводной терагерцовой спектроскопии -, 186068 (год публикации - )
10. - Преодолен предел разрешения для терагерцовой микроскопии Сетевое издание Indicator (Индикатор), Статья в разделе Медицина от 20.11.2018 (год публикации - )
11. - Физики преодолели предел разрешения для терагерцовой микроскопии Сетевое издание ГАЗЕТА.RU, Статья опубликована 20.11.2018 | 13:19 (год публикации - )
12. - Мокрого места не оставят: границы опухоли установят по содержанию воды. С помощью терагерцевого излучения можно точно определить злокачественную область прямо во время операции Известия, Статья опубликована 27.02.2019, 00:01 (год публикации - )
13. - Optical hooks. A type of near-field curved light field generated right at the output of a dielectric cuboid is experimentally observed. It is expected to have interesting applications in imaging and manipulation. News from Nature Photonics (по работе научной группы Applied Physics Letters 114, 031105 (2019) написана популярная/новостная статья редакторами Nature Photonics), Nature Photonicsvolume 13, 229–230 (2019), published 22.03.2019 (год публикации - )
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
При выполнении третьего этапа проекта решен комплекс теоретических, экспериментальных и технологических проблем, связанных с созданием новых методов ТГц визуализации мягких биологических тканей с пространственным разрешением за дифракционным пределом Аббе. В проекте параллельно развиваются три метода ТГц визуализации.
ТГЦ МИКРОСКОПИЯ НА ОСНОВЕ ЭФФЕКТА ТВЕРДОТЕЛЬНОЙ ИММЕРСИИ
Первым методом является ТГц микроскопия на основе эффекта твердотельной иммерсии с пространственным разрешением до 0.15λ. На третьем этапе проекта получены важные научные и технические результаты, направленные на изучение эффективности ТГц микроскопии на основе эффекта твердотельной иммерсии в различных условиях. С помощью численного моделирования и экспериментальных исследований показано, что размер функции рассеяния ТГц оптической системы на основе эффекта твердотельной иммерсии практически не зависит от поляризации излучения, обеспечивая разрешение ТГц визуализации до ~0.15λ во всех направлениях плоскости изображения. Это рекордное разрешение (в длинах волн λ) среди всех ранее демонстрировавшихся микроскопов, основанных на эффекте твердотельной иммерсии с ближнефокусной полусферой и работающих в различных спектральных диапазонах. Путем численного моделирования изучена зависимость пространственного разрешения и глубины резкости оптической системы на основе эффекта твердотельной иммерсии от разъюстировок ее оптических элементов. Показано, что оптическая система обеспечивает пространственное разрешение ~0.15λ и глубину резкости ~0.12λ даже при значительном смещении элементов – до +/-λ. Наконец, методы численного моделирования позволили впервые изучить влияние оптических свойств объекта исследования на пространственное разрешение нового вида ТГц микроскопии. Установлено, что размер каустики остается суб-волновым и обеспечивает пространственное разрешение 0.15–0.2λ даже при высоких значениях показателя преломления и коэффициента поглощения излучения веществом. Оно остается высоким даже при визуализации биологических тканей.
ТГц микроскопия на основе эффекта твердотельной иммерсии применялась для визуализации объектов различной природы. Показана возможность визуализации суб-волновых элементов электрических плат, что иллюстрирует перспективы применения нового метода ТГц микроскопии в задачах неразрушающего контроля. Методами ТГц импульсной спектроскопии и ТГц микроскопии на основе эффекта твердотельной иммерсии изучены образцы интактных тканей и глиом головного мозга ex vivo. Полученные результаты позволили впервые показать возможность дифференциации интактных тканей и опухолей мозга с помощью ТГц излучения, а также выявить гетерогенный характер тканей головного мозга в масштабах ТГц длин волн. Метод ТГц микроскопии способен стать эффективным инструментом интраоперационной диагностики опухолей мозга. Наряду с опухолями мозга с помощью нового метода ТГц микроскопии изучены другие виды новообразований ex vivo, включая базальноклеточный рак кожи, рак кишечника и плеоморфную аденому. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения нового метода для диагностики новообразований различной нозологии и локализации.
ТГц микроскопия на основе эффекта твердотельной иммерсии может использоваться для изучения структурных особенностей биологических тканей различной природы в масштабах длины волны ТГц излучения, являющихся причиной рассеяния Ми ТГц волн. Это является крайне актуальной проблемой ТГц биофотоники, требующей решения для создания новых методов описания взаимодействия ТГц излучения с тканями взамен теории эффективной среды. В качестве примера на основе анализа данных ТГц микроскопии тканей молочной железы ex vivo с помощью теории Ми оценены параметры рассеяния ТГц излучения на одиночных жировых клетках в матрице соединительных тканей ex vivo.
Разработаны новые методы обработки сигналов ТГц микроскопии на основе эффекта твердотельной иммерсии. Во-первых, предложен метод локальной эквализации гистограммы изображения ТГц микроскопа, который позволяет подавить градиентный фон изображения и выделить его информативные особенности. Во-вторых, предложена физико-математическая модель отражения излучения от границы раздела «кремний–образец», учитывающая вклад в отраженную волну как проходящего пучка, так и пучка полного внутреннего отражения. Эта модель станет основой для решения обратных задач ТГц микроскопии, связанных с восстановлением оптических свойств исследуемого объекта.
ЖГУТЫ САПФИРОВЫХ ОПТИЧЕСКИХ ВОЛОКОН ДЛЯ ТГЦ ВИЗУАЛИЗАЦИИ
Продолжены исследования, направленные на создание жгутов сапфировых оптических волокон различного типа для ТГц визуализации с суб-волновым пространственным разрешением за счет эффектов локализации волноводных мод в сечении каждого волокна благодаря высокому показателю преломления сапфира. Получена теоретическая оценка достижимого пространственного разрешения для жгута сапфировых оптических волокон с металлическим покрытием. При высоком показателе преломления сердцевины (n>3) разрешение подобного жгута может достигать 0.2–0.3λ.
Изготовлены образцы жгута сапфировых оптических волокон с металлическим покрытием, при этом рост волокон выполнен по методу роста профилированных кристаллов EFG, а металлическое покрытие (Nb) напылено в магнетронной установке. Путем численного моделирования и ТГц спектроскопических исследований показано, что данный жгут передает излучение на частотах >0.5 ТГц (или длинах волн <600 мкм). При работе на низкочастотном краю отмеченного диапазона этот жгут должен обеспечить разрешение ~0.5λ, при этом разрешение может варьироваться в пределах сечения жгута из-за неоднородности упаковки волокон. Экспериментально установлено, что этот жгут обеспечивает суб-волновое пространственное разрешение. Разрешение жгута варьируется по апертуре и составляет в среднем 0.55λ, а в некоторых областях достигает 0.3λ. Разрешение подобного разупорядоченного жгута можно задавать с помощью функции плотности вероятности. Предложен подход к предсказанию пространственного разрешения жгута разупорядоченных волокон, основанный на анализе парной корреляционной функции распределения волокон в сечении жгута.
Наконец, предложен регуляризационный подход к восстановлению ТГц изображения, зарегистрированного с помощью жгута сапфировых оптических волокон, позволяющий выровнять яркость изображения и устранить искажения, связанные с неравномерным пропусканием ТГц излучения в пределах апертуры.
ТГЦ СКАНИРУЮЩАЯ ЗОНДОВАЯ МИКРОСКОПИЯ НА БАЗЕ ГИБКОГО САПФИРОВОГО ВОЛОКНА
Продолжены работы в области ТГц сканирующей зондовой микроскопии на базе сапфировых волокон. Численное моделирование показало существенную локализацию волноводных мод в сечении сапфирового волокна, расположенного в свободном пространстве и имеющего диаметр 300 мкм. Эта локализация свидетельствует о возможности применения сапфирового волокна в качестве кантилевера для сканирующей зондовой ближнепольной микроскопии. Теоретическая оценка пространственного разрешения подобного микроскопа составляет ~0.25λ. Экспериментальная оценка пространственного разрешения ТГц микроскопа на базе сапфирового волокна подтвердила предсказания численного моделирования – разрешение составило ~0.25λ.
Проведены моделирование и ростовые эксперименты, направленные на формирование различных видов торцов сапфирового волокна. Рассмотрены как ростовые, так и полученные путем механической обработки окончания волокна. Показано, что при использовании торцов волокна различной геометрии можно варьировать распределение поля на выходе волокна. Некоторые геометрии торцов обеспечивают наибольшую локализацию поля и являются перспективными для задач ТГц микроскопии суб-волнового разрешения.
На третьем этапе проекта с помощью ТГц сканирующего зондового ближнепольного микроскопа изучено формирование фотонного крюка (искривленной каустики электромагнитного поля) при различных поляризациях излучения, падающего на мезомасштабную диэлектрическую частицу. Впервые показано, что при переключении двух ортогональных состояний линейной поляризации фотонный крюк изменяет направление своей кривизны на противоположное.
Полученные результаты исследований позволили продемонстрировать перспективность предложенных методов в различных областях ТГц науки и техники, а также выработать соответствующие практические рекомендации. Более того, на основе критического анализа полученных результатов сформулированы новые актуальные задачи во всех рассмотренных направлениях. Эти задачи войдут в заявку на продление сроков реализации проекта.
Публикации
1. В.А. Желнов, Н.В. Черномырдин, А.С. Кучерявенко, И.Н. Долганова, Г.М. Катяба, К.И. Зайцев FDTD-modelling of terahertz solid immersion microscopy Proceedings of SPIE, Vol. 11164, Manuscript # 111640H (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1117/12.2532389
2. Гавдуш А.А., Черномырдин Н.В., Лаврухин Д.В., Янг Чао, Командин Г.А., Спектор И.Е., Долганова И.Н., Катыба Г.М., Курлов В.Н., Пономарев Д.С., Скоробогатый М., Решетов И.В., Зайцев К.И. A proof of concept for continuously-tunable terahertz bandpass filter based on a gradient metal-hole array Journal of Physics D: Applied Physics, - (год публикации - 2020)
3. Зайцев К.И., Катыба Г.М., Черномырдин Н.В., Долганова И.Н., Кучерявенко А.С., Россоленко А.Н., Тучин В.В., Курлов В.Н., Скоробогатый М. Overcoming the Abbe diffraction limit using a bundle of metal-coated high-refractive-index sapphire optical fibers Advanced Optical Materials, - (год публикации - 2020)
4. Н.В. Черномырдин, Г.М. Катыба, А.А. Гавдуш, Т.В. Фролов, И.Н. Долганова, В.Н. Курлов, К.И. Зайцев Terahertz transmission-mode near-field scanning-probe microscope based on a flexible sapphire fiber Proceedings of SPIE, Vol. 11088, Manuscipt # 110880I (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1117/12.2528741
5. Н.В. Черномырдин, К.И. Зайцев, А.С. Кучерявенко, И.Н. Долганова, Г.М. Катыба, В.Е. Карасик, И.В. Решетов, К.И. Зайцев Numerical analysis and experimental study of terahertz solid immersion microscopy Optical Engineering, Vol.59, No 6, p. 061605 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1117/1.OE.59.6.061605
6. Зайцев К.И., Долганова И.Н., Карасик В.Е., Курлов В.Н., Решетов И.В., Тучин В.В., Бешплав Ш.-И.Т., Потапов А.А. Terahertz spectroscopy and imaging of brain tumors Multimodal Optical Diagnostics of Cancer, Springer-Nature, Heidelberg, - (год публикации - 2020)
7. К.И. Зайцев, И.Н. Долганова, Н.В. Черномырдин, Г.А. Командин, Д.В. Лаврухин, И.В. Решетов, В.Н. Курлов, Д.С. Пономарев, В.В. Тучин, И.Е. Спектор, В.Е. Карасик Применение терагерцовых технологий в биофотонике. Часть 1: методы терагерцовой спектроскопии и визуализации тканей Фотоника, Том. 13, #7, стр. 1--8 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.22184/FRos.2019.13.5.462.467
Возможность практического использования результатов
Разработанные в проекте методы ТГц микроскопии субволнового пространственного разрешения могут найти свои приложения в решении широкого спектра задач современной науки и техники. Эти методы позволяют значительно повысить пространственное разрешение современных методов ТГц спектроскопии и визуализации и, соответственно, расширить возможности применения ТГц техники в таких областях, как физика конденсированного состояния, материаловедение, неразрушающий контроль, обеспечение безопасности жизнедеятельности и, наконец, медицинская диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований различной нозологии и локализации.
Последнее приложение является наиболее важным, так как проблема диагностики злокачественных новообразований, входящих в перечень социально-значимых заболеваний Российской Федерации [1], продолжает быть актуальной. Несмотря на значительный прогресс в развитии инструментов онкодиагностики по-прежнему не удаётся переломить тенденцию ежегодного роста заболеваемости и смертности населения от злокачественных новообразований [2]. Существующие инструменты диагностики не обеспечивают должной эффективности, поэтому разработка новых высокотехнологичных средств ранней неинвазивной, малоинвазивной или интраоперационной диагностики злокачественных новообразований различной нозологии и локализации на основе новых физических принципов представляется крайне важной в современной медицине, прикладной физике и инженерных науках. В свою очередь, методы ТГц спектроскопии и визуализации [3,4] привлекают все больший интерес в решении задач диагностики новообразований на основе эндогенных и естественных маркеров [5,6].
Стоит особо отметить полученные в проекте результаты апробации разработанных методов ТГц микроскопии, включавшие исследования биологических тканей различной природы. Например, методы ТГц импульсной спектроскопии и ТГц микроскопии на основе эффекта твердотельной иммерсии применены для исследования интактных тканей и глиом головного мозга ex vivo, что позволило впервые продемонстрировать возможность дифференциации интактных тканей и опухолей мозга с помощью ТГц излучения. Следовательно, ТГц микроскопия может найти свои приложения в интраоперационной диагностике опухолей мозга. Например, она может использоваться для высокоточного детектирования границ новообразований на основе естественных маркеров с целью обеспечения полной резекции опухоли. Наряду с опухолями мозга изучены новообразования ex vivo других нозологий и локализаций, включая базальноклеточный рак кожи, рак кишечника и плеоморфную аденому. Результаты этих исследований свидетельствуют о перспективности применения ТГц микроскопии в интраоперационной онкодиагностике в целом. Наконец, ТГц микроскопия позволила впервые визуализировать клеточные сфероиды, предназначенные для биопринтинга тканей. Это демонстрирует перспективность ТГц техники в задачах биопринтинга тканей и регенеративной медицины. Здесь ТГц микроскопия может использоваться для диагностики формирования и развития клеточных структур, а также патологических процессов в этих структурах (например, некрозов тканей, онкологических процессов и даже неправильных сценариев развития межклеточного матрикса). Таким образом, результаты проекта в полной мере соответствуют направлению из Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации «Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)».
Безусловно, наиболее перспективным и рассмотренных методов для биологии и медицины является ТГц микроскопия на основе эффекта твердотельной иммерсии. В проекте заложены фундаментальные принципы данного метода ТГц микроскопии, определены теоретические пределы его разрешения, глубины резкости и чувствительности, предложены методы обработки его сигналов, а также оценена возможность его применения в различных областях биологии и медицины. Тем не менее внедрение данного метода в клиническую практику требует решения ряда научных и технических проблем, включая:
1) инженерно-технические задачи, связанные с повышением быстродействия и чувствительности экспериментальной установки, снижением ее габаритов и стоимости, что возможно за счет перехода на более эффективную элементную базу для построения ТГц микроскопа;
2) инженерно-технические задачи разработки эргономичного прототипа ТГц микроскопа для его использования в условиях биофизической лаборатории или клиники с целью проведения углубленных исследований потенциальных приложений нового метода;
3) научные задачи разработки методов обработки сигналов и решения обратных задач ТГц микроскопии на основе эффекта твердотельной иммерсии (восстановление оптических свойств исследуемого объекта и связанных с ними физико-химических характеристик), которые позволят значительно расширить возможности данного метода в различных областях;
4) научные задачи поиска, теоретических исследований и экспериментальной реализации новых схем построения ТГц микроскопа на основе эффекта твердотельной иммерсии, включая: (i) использование новых материалов; (ii) совмещение оптической системы на основе эффекта твердотельной иммерсии с принципами эндоскопических измерений; (iii) использование линзы Weierstrass вместо полусферы для дополнительного повышения пространственного разрешения и др.
Отдельная научная группа планирует продолжить исследования, направленные на совершенствование рассмотренного метода, причем планируется как продолжение научно-исследовательских работ, так и попытки привлечения финансирования от Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере для сугубо-прикладных разработок. Среди перечисленных выше задачи (3) и (4) являются научными, поэтому они вошли в заявку на пролонгацию проекта РНФ. В то же время задачи (1) и (2) являются больше инженерно-техническими, поэтому для их решения будут привлекаться средства малых предприятий, организуемых в настоящее время отдельной научной группой. Например, руководитель проекта принял участие в заявке на грант «СТАРТ» для малого предприятия Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере, посвященного разработке эффективной элементной базы ТГц техники, а ответственный исполнитель проекта подал заявку на грант «УМНИК» этого фонда, посвященного разработке прототипа эргономического ТГц микроскопа для использования в условиях клиники. Безусловно, выполнение исследований в рассматриваемой области будет продолжено в тесном сотрудничестве с медицинскими коллегами – научными группами акад. РАН И.В. Решетова (Сеченовский университет) и акад. РАН А.А. Потапова (НМИЦ Нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко). Таким образом, отдельная научная группа направлена на доведение разработанных методов ТГц микроскопии до практического использования в области биологии и медицины.
[1] Постановление Правительства РФ от 1.12.2004 №715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих» (в ред. Постановления Правительства РФ от 13.07.2012 №710).
[2] Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. (М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава РФ, 2016), 236 с., ISBN 978-5-85502-226-1.
[3] Y.-S. Lee, Principles of Terahertz Science and Technology. (Springer, New York, NY, USA, 2009), 347 p., ISBN 978-0-387-09539-4.
[4] H. Guerboukha, K. Nallappan, M. Skorobogatiy, “Toward real-time terahertz imaging,” Advances in Optics & Photonics 10(4), 843–938 (2018).
[5] O.A. Smolyanskaya, N.V. Chernomyrdin, A.A. Konovko, K.I. Zaytsev, I.A. Ozheredov, O.P. Cherkasovad, M.M. Nazarov, J.-P. Guillet, S.A. Kozlov, Yu.V. Kistenev, J.-L. Coutaz, P. Mounaix, V.L. Vaks, J.-H. Son, H. Cheon, V.P. Wallace, Yu. Feldmann, I. Popov, A.N. Yaroslavsky, A.P. Shkurinov, V.V. Tuchin, “Terahertz biophotonics as a tool for studies of dielectric and spectral properties of biological tissues and liquids related to water content,” Progress in Quantum Electronics 62, 1–77 (2018).
[6] K.I. Zaytsev, I.N. Dolganova, N.V. Chernomyrdin, G.M. Katyba, A.A. Gavdush, O.P. Cherkasova, G.A. Komandin, M.A. Shchedrina, A.N. Khodan, D.S. Ponomarev, I.V. Reshetov, V.E. Karasik, M.A. Skorobogatiy, V.N. Kurlov, V.V. Tuchin, “The progress and perspectives of terahertz technology for diagnosis of neoplasms: a review,” Journal of Optics 22(1), 013001 (2020).