КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-13-00459

НазваниеНовые тераностические системы на основе соединений гафния для рентгенодиагностики и фотон-захватной терапии злокачественных опухолей

РуководительЖижин Константин Юрьевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2018 г. - 2020 г.

Конкурс№28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-206 - Бионеорганическая химия

Ключевые словафотон-захватная терапия, ФЗТ, наночастицы, диоксид гафния, диагностика, комплексы гафния, клозо-бораты

Код ГРНТИ31.17.00

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Существующие современные рентгенодиагностические контрастные средства обладают рядом побочных эффектов. Основной причиной побочных эффектов является достаточно высокая осмоляльность современных контрастных средств. Все рентгеноконтрастные средства, применяемые в настоящее время в клинической практике, представляют собой соединения йода. Поглощающая способность йода такова, что для достижения необходимого уровня контрастирования при рентгенодиагностических процедурах необходимо введения введение больших количеств йода (до 30 грамм йода в 80 мл 1М раствора). Введение таких больших количеств йод-содержащего соединения ухудшает качество жизни пациентов, вызывая нежелательные побочные явления (головокружение, головные боли, расстройство пищеварения, ощущение жара, острый ринит, снижение артериального давления и многие другие последствия). Снизить вводимое количество контрастного вещества можно за счет использования вместо йода других химических элементов, имеющих большей поглощающей способностью по отношению к рентгеновскому излучению. Таким элементом является гафний, обладающий в ~ 2 раза большей поглощающей способностью в диапазоне энергий от 40 до 140 кэВ. При этом соединения данного элемента как координационные, так и многие бинарные обладают умеренной токсичность. Создание эффективных препаратов рентгенодиагностики и для фотон-захватной терапии (ФЗТ) возможно при выполнении большого количества требований, предъявляемых к тераностикам подобного типа: 1. Соединение должно образовывать в воде либо раствор либо однородную суспензию с pH 6-8 2. Минимальное содержание гафния в растворе/суспензии более 70 мг/мл 3. Вязкость раствора менее 1 Па*с 4. Осмотическая концентрация (ммоль/кг воды) менее 800 5. Полулетальная доза по гафнию не менее 16 мг/кг 6. Период полувыведения более 20 минут. Основная задача проекта - cоздание новых веществ на основе гафния с потенциальной фармакологической активностью пригодных для использования в качестве тераностических агентов, сочетающих свойства контрастных средств в рентгенодиагностических исследования (КТ и рентгенография) и дозоповышающих лекарственных средств в фотон-захватной терапии злокачественных опухолей. Для достижения успеха в направлении создания подобных веществ нами будут реализованы три синтетических подхода, которые будут проводиться параллельно с медико-биологическими испытаниями синтезированных веществ для своевременной корректировки стратегий создания координационных соединений и наночастиц на основе гафния, обладающих заданными свойствами потенциального тераностического агента. В ходе выполнения проекта будут разработаны и оптимизированы методы синтеза координационных соединений гафния, в которых в качестве лигандов будут выступать хелатирующие органические молекулы, обеспечивающие высокую стабильность координационных соединений, их водорастворимость и низкую токсичность. Транспортная функция в данном случае будет обеспечиваться как за счет дополнительно вводимых компонентов (производные сахаров), так и за счет использования аналогов лигандов уже показавших удовлетворительные результаты при создании рентгеноконтрастных веществ. Кроме того, будут разработаны и оптимизированы методы синтеза моно- и дизамещенных клозо-дека- и додекаборатов [BmHm-n(OH)n]2- (где m = 10, 12; n = 1, 2), [B10H8(OH)(NH2)]2-, будут получены новые борсодержащие гидроксиламины [BmHm-n(NHOH)n]2- (где m = 10, 12; n = 1, 2) с использованием новых борных синтонов и проведена разработка методов их направленной функционализации на основе процессов алкилирования, ацилирования, взаимодействия с карбонильными соединениями. Будут исследованы процессы комплексообразования синтезированных клозо-борат-содержащих лигандов с участием гафния (IV) для получения бионеорганических систем. Еще одной стороной проекта будут работы по созданию препаратов на основе наноструктурированного диоксида гафния. Модификация диоксида гафния биосовместимыми поверхностно-активными веществами (лигандами) рассматривается в качестве основного подхода, позволяющего решить несколько задач, связанных с использованием данного соединения в составе радиотерапевтических препаратов. Во-первых, это может обеспечить более высокую эффективность взаимодействия наночастиц с клетками, в частности, их проникновение в цитоплазму. Во-вторых, введение поверхностно-активных веществ может позволить получить агрегативно-устойчивые водные дисперсии диоксида гафния в достаточно высокой концентрации (до десятков мг/мл), пригодные для использования в составе терапевтических композиций. Структура конечных комплексных соединений гафния и бионеорганических систем на их основе будет оптимизирована с использованием данных биологического тестирования (варьирование амфифильности, токсичности, селективности действия и др.). В течение всех трех лет выполнения проекта будет проводиться медико-биологический скрининг, включающий исследование острой токсичности соединения, определение максимально переносимой дозы, исследование биораспределения соедиения и контрастирующей способности, определение оптимальной диагностической дозы соединения, исследование противоопухолевой эффективности соединения в технологии ФЗТ на мелких лабораторных грызунах с трансплантированными опухолями. В результате биологических исследований будут определены полулетальная и максимально переносимая дозы полученных соединений, определены основные органы накопления, а также пути и скорость выведения комлексных соединений и наночастиц, определена контрастирующая способность по отношению к стандартным йод-содержащим контрастным средствам, определено время удержания полученных соединений в различных исследованных трансплантированных опухолях, будут получены данные о противоопухолевой эффективности полученного соединения в технологии ФЗТ в сравнении со стандартными йод-содержащими контрастными средствами.

Ожидаемые результаты
Основной результат проекта – новые вещества на основе гафния с потенциальной фармакологической активностью пригодные для использования в качестве тераностических агентов, за счет сочетания свойств контрастных средств в рентгенодиагностических исследования (КТ и рентгенография) и дозоповышающих лекарственных средств в фотон-захватной терапии злокачественных опухолей. Будут созданы методы получения веществ, которые должны соответствовать ряду условий: соединения должны растворяться в воде либо образовывать устойчивые однородные суспензии в диапазоне физиологических pH 6-8; минимальное содержание гафния в растворе/суспензии должно составлять не менее 70 мг/мл; полулетальная доза (LD50) по гафнию не должна превышать 16 мг/кг. В ходе проекта планируется получить ряд новых соединений гафния с производными клозо-боратных анионов и с хелатирующими органическими лигандами, а также водных золей диоксида гафния в присутствии органических стабилизаторов. Анализ данных в цепи структура-строение-свойства позволят отобрать на основе полученных веществ перспективные для целей создания диагностических противоопухолевых химиопрепаратов. Актуальность исследования и синтетические подходы, планируемые к применению в ходе проекта, полностью соответствуют современным тенденциями в области химии. С целью получения новых типов лигандов для синтеза комплексов гафния будут разработаны методы синтеза моно- и дигидрокси-клозо-декаборатов [B10H10-n(OH)n]2- n=1,2, основанные на восстановительном гидролизе соответствующих карбоксониевых производных. Будут изучены процессы взаимодействия клозо-додекаборатного аниона с карбоновыми кислотами и их сложными эфирами. На основе полученных производных будут синтезированы гидрокси-клозо-додекабораты. Также будут изучены процессы внутримолекулярной циклизации с участием анионов [B12H11OCR(OR’)]1- (R = Me, Et, tBu; R’ = H, Et). Будут разработаны и оптимизированы методы получения аммонио-клозо-боратов [BmHm-n(NH3)n](2-n)- (где m = 10, 12; n = 1, 2). Для них методом спектрофотометрического титрования будут установлены константы кислотности протонов аминогрупп. Будет изучена реакционная способность депротонированных форм анионов [BnHn-1NH2]2- (n = 10, 12) по отношению к процессам гидроксилирования. Будут предложены и оптимизированы новые способы получения гидроксиламинов на основе кластерных анионов бора [BmHm-n(NHOH)n]2- (где m = 10, 12; n = 1, 2). Будут исследованы процессы с участием синтезированных анионов [BmHm-n(NHOH)n]2- (где m = 10, 12; n = 1, 2) и алкилгалогенидов (MeI, EtI, iPrBr, nBuBr), а также ацилгалогенидов RC(=O)Hal (R = Me, Et, Ph). Будут установлены закономерности протекания данных реакций и региоизомерный состав продуктов. На основе полученных соединений клозо-боратных анионов, а также органических хелатирующих соединений (этилендиамминтетрауксусная кислота, нитрилотриуксусная кислота, пентеновая кислота, триэтилентетрааммин-N,N,N',N",N"',N"'-гексауксусная кислота, иминодиуксусная кислота, нитрилотриметилфосфоновая кислота, 1,2-бис(o-аминофенокси)этан-N,N,N′,N′-тетрауксусная кислота) будут синтезированы комплексы гафния (IV) как классическими методами, так и методами твердофазного синтеза, в т.ч. при помощи механохимической активации. Будут выявлены закономерности протекания подобных процессов и установлена зависимость состава и строения продуктов от условий синтеза. Синтез нанокристаллических порошков оксида гафния будет проведен методом осаждения из водных растворов тетрахлорида гафния с помощью оснований с последующей гидротермальной (гидротермально-микроволновой) обработкой (и термическим отжигом. Это позволит получить нанокристаллические порошки с размером частиц в диапазоне 5–50 нм с различной степенью гидратированности поверхности. Сушка продуктов, полученных гидротермальным методом, может привести к получению нанопорошков, характеризующихся достаточно высокой степенью агрегированности, что может негативно сказаться на возможности их использования в составе радиотерапевтических композиций. Для решения данной проблемы и получения низкоагрегированных наночастиц может быть использована дополнительная ультразвуковая обработка суспензий, и/или метод сублимационного обезвоживания гидрогелей диоксида гафния. В ходе решения данной задачи предполагается получить массив экспериментальных данных, который позволит выявить влияние размерного фактора на параметры кристаллической решетки диоксида гафния (моноклинная модификация). Для полученных бионеорганических систем будет исследована первичная медико-биологическая активность: общая и острая токсичность препаратов, связывание с транспортными биомолекулами, противоопухолевая активность. В результате биологических исследований будут определены полулетальная и максимально переносимая дозы полученных соединений, определены основные органы накопления, а также пути и скорость выведения комлексных соединений и наночастиц, определена контрастирующая способность по отношению к стандартным йод-содержащим контрастным средствам, определено время удержания полученных соединений в различных исследованных трансплантированных опухолях, будут получены данные о противоопухолевой эффективности полученного соединения в технологии ФЗТ в сравнении со стандартными йод-содержащими контрастными средствами. Выполнение всех задач проекта позволит создать в дальнейшем новые фундаментальные основы новых наукоемких технологических производств фармсубстанций и препаратов для рентгенодиагностики и фотон-захватной терапии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
На основе органических хелатирующих соединений (этилендиамминтетрауксусная кислота, нитрилотриуксусная кислота, пентеновая кислота, триэтилентетрааммин-N,N,N',N",N"',N"'-гексауксусная кислота, иминодиуксусная кислота) синтезированы комплексы гафния (IV) и наработаны их образцы для проведения первичных медико-биологических экспериментов. Показано, что метод механо-химической активации позволяет избежать трудностей в реакциях комплексообразования, связанных как с гидролизом гафния, так и низкой растворимостью комплексонатов в органических средах. С целью получения новых типов лигандов для синтеза комплексов гафния были оптимизированы и разработаны методы получения гидроксипроизводных клозо-боратных анионов общего вида [BnHn-m(OH)m](2-) n=10,12, m=1,2, а также предложены новые методы синтеза аммониевых производных клозо-боратных анионов общего вида [BnHn-m(NH3)m](2-m-) n=10,12, m=1,2 (в том числе, one-pot вариант синтеза). Установлено строение полученных соединений, наработаны образцы, которые будут использованы на втором этапе проекта для синтеза полидентатных лигандов и комплексных соединений гафния (IV). Разработаны методы получения седиментационно устойчивых водных золей диоксида гафния. Первый основан на диспергировании кристаллического оксида гафния, предварительно полученного методом гидротермальной обработки аморфного гидратированного диоксида гафния, в воде в присутствии органических стабилизаторов (например, поливинилпирролидона). Такие золи характеризуются наличием кристаллического оксида гафния с размером кристаллитов в диапазоне 7–30 нм (в зависимости от условий гидротермального синтеза), относительно большим гидродинамическим радиусом (80 нм и более) и концентрацией не менее 0.2 г/л. Второй метод основан на гидротермальной обработке суспензий аморфного гидратированного диоксида гафния в присутствии цитрата аммония. Такие золи характеризуются относительно высокой концентрацией (не менее 6 г/л), низкой степенью агрегированности наночастиц (гидродинамический радиус 13–25 нм) и выраженной люминесценцией при облучении УФ-светом. Для исследования функциональной пригодности полученных комплексов гафния как контрастных средств в рентгенодиагностике и как дозоповышающих агентов для фотон-захватной терапии было проведено исследование характера контрастирования нескольких различных опухолевых моделей мышей, с помощью контрастного средства (Gd-DTPA) с пассивным транспортом в опухоль. Были исследованы аденокарцинома молочной железы Са755, меланома B16F10, карцинома Эрлиха (ELD)и меланома Клаудмана S91. Было установлено, что для исследования функциональной пригодности полученных комплексов гафния в рентгенодиагностике злокачественных опухолей целесообразно использовать меланому B16F10 в качестве опухолевой модели. Для исследования противоопухолевого действия полученных комплексов гафния целесообразно использовать аденокарциному Ca755, показавшую наиболее однородное накопление контрастного средства в объеме опухоли. Для оценки противоопухолевого эффекта разрабатываемых комплексов гафния в технологии фотон-захватной терапии была разработана методика оценки дозо-объемных распределений поглощенной дозы в опухолевых моделях грызунов и исследован характер дозо-объемного распределения для однократной интратуморальной инъекции контрастного средства на примере меланомы B16F10. По данным полученного дозо-объемного распределения в 6% объема опухоли наблюдали увеличение поглощенной дозы более чем в 2 раза. Дополнительное энерговыделение за счет присутствия контрастного средства, превышающее номинальную дозу облучения, было обнаружено в 29% объема опухоли. Разработанный метод и полученные данные будут использованы для планирования облучений при исследовании противоопухолевой эффективности разработанных комплексов гафния в технологии ФЗТ.

Публикации

1. А.П. Жданов, В.В. Воинова, И.Н. Клюкин, Г.А. Бузанов, М.С. Григорьев, К.Ю. Жижин, Н.Т. Кузнецов Синтез и строение комплекса [Ag(PPh3)4][2-B10H9NH3*2 DMF] Координационная химия, - (год публикации - 2019)

2. Жданов А. П., Нелюбин А. В. Клюкин И. Н., Селиванов Н. А., Григорьев М. С., Жижин К. Ю., Кузнецов Н. Т. Nucleophilic Addition Reaction of Secondary Amines to Acetonitrilium closo-Decaborate [2-B10H9NCCH3]– Russian Journal of Inorganic Chemistry, - (год публикации - 2019)

3. Липенгольц А.А., Воробьева Е.С., Черепанов А.А., Абакумов М.А., Абакумова Т.О., Смирнова А.В., Финогенова Ю.А., Григорьева Е.Ю., Шейно И.Н., Кулаков В.Н. Evaluation of absorbed dose distribution in melanoma B16F10 during contrast enhanced radiotherapy with intratumoral administration of dose-enhancing agent Bulletin of Russian State Medical University, №5 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.24075/vrgmu.2018.062

4. К. Жижин, А. Жданов, И. Клюкин, А. Кубасов, Н. Кузнецов Bioinorganic systems based on boron clusters as promising theranostic agents The Russian Cluster of Conferences on Inorganic Chemistry “Inorg- Chem 2018”, с. 213 (год публикации - 2018)

5. Кубасов А.С.,Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Synthesis of chelating ligands based on sulfanyl-closo-decaborate anion International Conference On Phosphorus, Boron and Silicon Book of Abstracts, стр. 53 (год публикации - 2018)

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Разработаны и оптимизированы методы синтеза комплексных соединений гафния с различными комплексонатами в качестве лигандов. С высокими выходами были получены образцы анионных комплексов с различным соотношением металл:лиганд Na[Hf(CDTA)(OH)]·nH2O, Na[Hf(DTPA)(OH)4]·nH2O, Na[Hf(HEDTA)(OH)3]·nH2O, Na[Hf(IDA)2] ·nH2O, Na2[Hf(TTHA)]·nH2O. Данные соединения были наработаны в граммовых количествах для дальнейших медико-биологических исследований. Разработан метод получения седиментационно устойчивых водных золей диоксида гафния, легированного европием, основанный на диспергировании кристаллического оксида гафния, легированного европием, полученного в гидротермальных условиях, в воде. Полученные золи характеризуются выраженной люминесценцией, характерной для ионов европия, при этом максимальная интенсивность люминесценции наблюдается для образца с номинальным содержанием европия 5%. Увеличение содержания европия приводит к уменьшению интенсивности люминесценции, по-видимому, вызванным эффектом концентрационного тушения. Установлено, что гидротермальная обработка рентгеноаморфного гидратированного диоксида гафния в присутствии гидроксида европия, при температурах 160–260С в течение 1 сут приводит к получению кристаллического HfO2:Eu, при этом фазовый состав продуктов синтеза определяется содержанием европия в исходной смеси гидроксидов. Увеличение содержания европия от 5 до 15 ат % приводит к получению диоксида гафния, содержащего наряду с термодинамически стабильной моноклинной модификацией метастабильные тетрагональную или кубическую модификацию HfO2. Предложены методы получения стабильных водных золей на основе диоксида гафния, основанные на гидротермальной обработке аморфного гидратированного диоксида гафния в присутствии стабилизаторов – цитрата аммония, нитрилотриацетата, диэтилентриаминпентаацетата, циклогександинитрилотетраацетата. Определены экспериментальные условия, в которых происходит формирование стабильных водных золей в данных системах. Золи могут быть успешно редиспергированы в воде после полного высушивания. Кристаллизация диоксида гафния наблюдалась только при использовании в качестве стабилизатора нитрилотриацетата. Установлено, что в ходе гидротермальной обработки органические стабилизаторы претерпевают химические изменения – в случае цитрата аммония наиболее вероятным продуктом обработки являются производные цитразиновой кислоты; в остальных случаях маршрут химических превращений стабилизаторов не выяснен. На основании полученных результатов исследования токсичности и биораспределения методом КТ образцов гафний-содержащих субстанций можно сделать следующие выводы. Среди образцов золей гафния лишь образцы, стабилизированные цитратом могут быть рассмотрены как основа для дальнейшей разработки препарата для ФЗТ и КТ. При этом концентрация гафния в растворе должна быть существенно увеличена. Комплекс гафния с CDTA может быть рассмотрен как перспективная основа для создания препаратов для ФЗТ и КТ. Скорость выведения данного комплекса снижена по сравнению с йод-содержащим контрастным средством Ультравист-370, что соответствует заявленному назначению разрабатываемого препарата. Необходимо оптимизировать лекарственную форму комплекса для увеличения содержания гафния в растворе и снижения токсичности вводимого раствора при внутривенном введении. Были разработаны и оптимизированы методы получения N-замещенных гидроксиламинов на основе кластерных анионов бора [2-B10H9NH2OH]– и [B12H11NH2OH]–. Для получения аниона [B12H11NH2OH]– показана возможность использования двух синтетических стратегий – на основе процесса гидроксилирования депротонированного амино-клозо-додекабората и ипсо-замещения иодониевого заместителя на свободный гидроксил амин. Были изучены электрофильные процессы с участием полученных борилированных аминов. Показано, что в условиях реакций алкилирования (получены производные вида (Bu4N)[2-BnHn–1NH2OAlk], где Alk = Me, Et, nBu; n = 10, 12) и ацилирования (получены производные вида (Bu4N)[BnHn-1NH2OС(=O)R], R = Me, Ph, n = 10, 12) образуются продукты функционализации по атому кислорода экзо-полиэдрического заместителя. Предложен трехстадийный метод получения борсодержащего комплексоната на основе нитрилиевого производного клозо-декаборатного аниона и аминомалоновой кислоты. Изучены процессы комплексообразования с участием последнего и солей гафния(IV).

Публикации

1. А. В. Нелюбин, Н. А. Селиванов, А. Ю. Быков, И. Н. Клюкин, А. С Новиков, А. П. Жданов, К. Ю. Жижин, Н. Т. Кузнецов N-Борилированные гидроксиламины [B12H11NH2OH]1- – новый тип замещенных производных клозо-додекаборатного аниона Журнал неорганической химии, - (год публикации - 2020)

2. В. В. Воинова, И. Н. Клюкин, А. П. Жданов, М. С. Григорьев, К. Ю. Жижин, Н. Т. Кузнецов Синтез новых борсодержащих лигандов и комплексов гафния (IV) на их основе Журнал неорганической химии, - (год публикации - 2020)

3. Г. С. Таран, А. Е. Баранчиков, Иванова О.С., К. Ю. Жижин Гидротермальный синтез водных золей нанокристаллического HfO2 Журнал неорганической химии, - (год публикации - 2020)

4. Финогенова Ю.А., Липенгольц А.А., Смирнова А.В., Григорьева Е.Ю. Использование in vivo методов радионуклидной визуализации в экспериментальной онкологии Сибирский онкологический журнал, - (год публикации - 2020)

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Было исследовано взаимодействие солей гафния(IV) с полиаминокарбоновыми кислотами в водных растворах. Комплексы Na2[Hf(NTA)2]·3Н2О, Na[HfDTPA]·3H2O, [HfCDTA(H2O)2], Na[Hf2(dpta)2]·7,5H2O∙0,5EtOH были выделены с большим выходом методом кристаллизации, а также уточнен их состав и строение. Проведены спектральные анализы, а также РСА монокристалла. На основе полученных данных сделан вывод о влиянии структуры лиганда на ход реакции. Данные соединения были наработаны в граммовых количествах для дальнейших медико-биологических исследований. Разработан метод получения коллоидных растворов композитов углеродных люминесцентных наночастиц и фосфата гафния путем взаимодействия хлорида гафния и лимонной кислоты в присутствии фосфорной кислоты и гидрата аммиака при ультразвуковом облучении. По результатам электронной и ИК-спектроскопии установлено, что полученные материалы характеризуются высокой агрегативной устойчивостью и интенсивной люминесценцией в оптическом диапазоне (синяя люминесценция) при УФ-облучении с длиной волны ~350 нм. Размер частиц в полученных коллоидных растворах составляет 6 нм (40%) и ~150 нм (60%). Полученный материал может быть использован для дальнейшего исследования цитотоксичности и радиоцитотоксичности. Интенсивная люминесценция наночастиц позволяет анализировать процессы их эндоцитоза. В ходе работы был проведен анализ цитотоксичности, а также контрастирующей и противоопухолевой способности образцов Hf-CDTA и Hf citrate при внутривенном, внутрибрюшинном и интратуморальном введении. Также проведено сравнение комплексов в физиологическом растворе и растворе глюкозы для инъекций. Более высокая контрастирующая способность достигается в 5% растворе глюкозы при интратуморальном введении Hf-DCTA по сравнению с Hf citrate и замедленная (по сравнению с Ультравистом) скорость экскреции позволяют рассматривать синтезированный Hf-DCTA как потенциальную основу препаратов для ФЗТ. При проведении ФЗТ с предварительным введением Hf-CDTA в опухоль наблюдается незначительный противоопухолевый эффект. Были разработаны и оптимизированы методики получения новых дибороксазолов [1,2-B10H8ONH=CR]1- (R = Me, Et, nPr, iPr, tBu, Ph, 4-Cl-Ph) на основе клозо-декаборат-иминолов [2-B10H9NHC(OH)R]1-, основанные на процессе внутримолекулярной циклизации при участии гипервалентных соединений иода. По реакции соответствующего нитрилиевого производного с водой был впервые получен иминол на основе клозо-додекаборатного аниона [B12H11NH=C(OH)CH3]1-, на основе которого получен дибороксазол. С помощью процесса восстановительного гидролиза клозо-боратов с циклическими диборосказольными заместителями синтезированы бифункциональные производные вида [BnHn-2(OH)NH3]1- (n = 10, 12). На основе полученных бифункциональных производных были синтезированы координационные соединения с ионами Co(II), Ni(II) и Hf(IV). Было обнаружено, что борсодержащие лиганды образуют хелатные циклы.

Публикации

1. Воинова В.В., Селиванов Н.А., Плющенко И.В., Вокуев М.Ф., Быков А.Ю., Клюкин И.Н., Новиков, А.С., Жданов А.П., Григорьев М.С., Родин И.А., Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Fused 1,2-diboraoxazoles based on closo-decaborate anion – novel members of diboroheterocycle class Molecules, - (год публикации - 2021)

2. Липенгольц А.А., Скрибицкий В.А., Финогенова Ю.А., Шуляк А.А., Абакумов М.А., Безумова Е.В., Смирнова А.В., Быков А.Ю., Григорьева Е.Ю., Жижин К.Ю. Hafnium complexes as contrast media and dose enhancing agents for radiology and contrast enhanced radiotherapy Radiotherapy and Oncology, - (год публикации - 2021)

3. Шуляк А.Т., Бортников Е.О., Кубасов А.С., Селиванов Н.А., Липенгольц А.А., Жданов А.П., Быков А.Ю., Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Synthesis of hafnium(IV) polyaminoacetates Inorganica Chimica Acta, - (год публикации - 2021)

Возможность практического использования результатов
По своим физическим свойствам, определяющим взаимодействие данного элемента с рентгеновским излучением киловольтного спектра, гафний превосходит йод, являющимся в настоящее время практически безальтернативным средством для контрастного усиления рентгенодиагностичских исследований и увеличения поглощенной дозы при фотон-захватной терапии. Разработанные методы получения комплексов и золей гафния могут быть использованы при создании новых препаратов для рентгенодиагностики и фотон-захватной терапии (ФЗТ). Отдельные полученные при выполнении композиции (в частности, золи оксида гафния, стабилизированные цитратом аммония и комплекс гафния с ЦДТА) могут уже в настоящее время использованы при проведении радиобиологических исследований фотон-захватной терапии с гафнием. Это позволит уже в настоящее время разрабатывать новую технологию ФЗТ злокачественных опухолей гафнием, как при разработке дозиметрических протоколов, так и при создании рентгеновских терапевтических установок с оптимизированных для гафния энергетическим спектром. Внедрение ФЗТ с препаратами гафния будет способствовать снижению потерь от социально-значимых заболеваний, к которым относятся злокачественные новообразования. Создание рентгеноконтрастных препаратов на основе гафния может стать эффективной альтернативой для йодных препаратов при проведении КТ исследований в особенности для людей с индивидуальной непереносимостью йодных контрастных препаратов. Это позволит усовершенствовать технологию КТ диагностики с точки зрения радиационной нагрузки и расширить область ее применения. Отметим, что данные контрастные средства могут одновременно являться препаратами для ФЗТ – то есть буду иметь двойное назначение.