КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-73-00019

НазваниеНовые гетерогенно-каталитические методы получения оксо-производных бетулина

РуководительКолобова Екатерина Николаевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет", Томская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-403 - Гомогенный катализ и гетерогенный катализ

Ключевые словабетулин, оксо-производные бетулина, жидкофазное селективное окисление бетулина, серебро- и золотосодержащие катализаторы, наночастицы, природа активного центра, дизайн и генезис активной поверхности

Код ГРНТИ31.15.35; 31.15.28; 31.23.00

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Использование природных соединений в качестве объектов химических трансформаций с целью получения биологически активных соединений стало одним из перспективных и активно развивающихся направлений тонкого органического синтеза и фармацевтической химии. Лекарственные препараты, полученные путём химической модификации природных соединений, обладают рядом преимуществ по сравнению с синтетическими аналогами: широким спектром биологического действия, сравнительно низкой токсичностью, многофункциональным механизмом действия и высокой доступностью источников. Соединениями, сочетающими доступность (распространенность в природе и технологичность методов выделения, позволяющих получить практически любое количество нужноuj вещества) с ценной биологической активностью, богат класс тритепеноидов, к которому, в частности, относится бетулин (луп-20(29)-ен-3,28-диол, C30H50O2, CAS: 473-98-3) – пентациклический тритерпеноид лупанового ряда. Бетулин, а в особенности его оксо-производные (бетулон, бетулиновый и бетулоновый альдегиды, бетулиновая и бетулоновая кислоты, а также их производные) обладают ценными биологически активными свойствами и представляют исключительный интерес для фармацевтической, косметической и пищевой промышленности. Например, бетулиновая кислота и ее производные проявляют высокую противораковую, анти-ВИЧ, противовирусную, противовоспалительную, антисептическую, антимикробную, противомалярийную, антилейшманиозную, антигельминтную, фунгицидную активность. Вследствие селективной цитотоксичности против раковых клеток и удовлетворительного терапевтического индекса, бетулиновая кислота рассматривается как перспективный химиотерапевтический агент против рака. 3-оксопроизводное бетулиновой кислоты − бетулоновая кислота - обладает выраженным противовоспалительным, антимеланомным и противовирусным действием. Известна противовирусная и анти-лейкемическая активность бетулонового альдегида. В синтезе биологически активных соединений особый интерес также представляет 3-оксопроизводное бетулина – бетулон. Популярность производных бетулина, как прекурсоров для создания лекарственных препаратов нового поколения, с каждым годом неуклонно растет, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в ведущих мировых журналах. Практически во всех ведущих университетах мира имеются исследовательские группы, занимающиеся химией бетулина и его производных, а также исследованием биологической активности этих соединений. Однако, несмотря на большое количество работ, практически все они посвящены медицинским и биохимическим аспектам, а также химической модификации оксо-производных бетулина. При этом вопросы, связанные с разработкой новых методов получения этих производных (бетулон, бетулиновый и бетулоновый альдегиды, бетулиновая и бетулоновая кислоты) практически не затронуты. И основным методом получения оксо-производных бетулина все еще является его окисление в сильнокислой среде с использованием токсичного реактива Джонса, с той или иной модификацией этого метода (использование различных кислот, растворителей и т.д.). Однако этот метод имеет существенные недостатки. Таким образом, существует настоятельная необходимость в создании новых методов и подходов к получению оксо-производных бетулина, которые позволили бы заменить существующие стехиометрические процессы, приводящие к образованию большого количества токсичных отходов, но при этом обеспечили бы количественный выход целевого продукта и его удешевление. Решение данной проблемы в перспективе позволит создать собственную сырьевую базу в России для обеспечения всевозрастающего спроса на оксо-производные бетулина, как прекурсоров для получения лекарственных препаратов нового поколения. И наиболее перспективным путем решения этой проблемы, на наш взгляд, является разработка новых гетерогенно-каталитических способов получения оксо-производных бетулина, основанных на использовании экологически чистых и дешевых окислителей – молекулярного кислорода или воздуха, а также позволяющих проводить процесс в достаточно мягких условиях, близких к требованиям «зеленой химии» (отсутствие щелочных и инициирующих добавок в реакционную среду, умеренные температуры и давления, малотоксичные реагенты). Вышеизложенное обуславливает актуальность настоящего проекта, который представляет собой комплексное междисциплинарное исследование, посвященное как фундаментальным аспектам дизайна и генезиса активной поверхности каталитических систем на основе наночастиц серебра и золота (природа активного центра, механизм промотирующего действия модифицирующих добавок, влияние различных факторов на формирование активных центров и т.д.), так и их практическому применению в процессе синтеза оксо-производных бетулина. Новизна данного проекта заключается в том, что: 1) Впервые будет разработан новый более эффективный и экологически безопасный гетерогенно-каталитический метод синтеза оксо-производных бетулина (бетулон, бетулиновый и бетулоновый альдегиды, бетулиновая и бетулоновая кислоты) с использованием каталитических систем на основе золота и серебра, а в качестве окислителя – кислорода или воздуха. Будут определены оптимальные условия проведения процесса окисления (природа катализатора, природа растворителя, температура реакции, скорость перемешивания, расход окислителя, соотношение субстрат/катализатор и т. д.), близкие к требованиям «зеленой химии». 2) Впервые будет проведено комплексное сравнительное исследование золотых и серебряных катализаторов, включающее в себя изучение структурных, электронных и каталитических свойств этих систем в процессе жидкофазного окисления бетулина и условий их эффективной работы, близких к требованиям «зеленой химии». Следует также отметить, что на данный момент исследований, посвященных изучению реакционной способности серебросодержащих систем в процессах жидкофазного окисления, как спиртов, так и других органических веществ, практически нет (нам удалось найти только около 20 работ, начиная с 1969 года). Однако проведенные предварительные исследования показывают перспективность использования серебросодержащих катализаторов в процессах такого рода и открывают новую область исследования. Проведенные исследования позволят: получить информацию о природе активных центров серебро- и золотосодержащих катализаторов в процессе жидкофазного окисления бетулина, закономерностях их формирования и стабилизации под влиянием ряда факторов, таких, как природа носителя и модифицирующей добавки, условия синтеза, предварительных обработок, эксплуатации; найти подходы целенаправленного воздействия на состояние и реакционную способность активных центров; разработать способы стабилизации активных состояний серебра и золота на поверхности носителей и, в итоге, разработать рекомендации по направленному синтезу высокоэффективных катализаторов селективного жидкофазного окисления бетулина. Проект будет реализован совместно с Центром Нанонауки и Нанотехнологии Национального Автономного Университета Мексики (CNyN-UNAM), Энсенада, Мексика; Институтом катализа и нефтехимии, Мадрид, Испания; Университетом Кадиса, Кадис, Испания; Академией Або, Турку, Финляндия, а также рядом российских научных организаций: Томским государственным университетом, Томск; Институтом химии нефти СО РАН, Томск; Национальным исследовательским центром «Курчатовский институт», Москва; Московским государственным университетом им. М.В. Ломоносова, Москва.

Ожидаемые результаты
1. Будут разработаны новые стабильные и эффективные нанометаллические каталитические системы на основе серебра и золота для процесса жидкофазного селективного окисления бетулина; 2. Будут определены оптимальные условия проведения процесса жидкофазного окисления бетулина (природа растворителя, температура реакции, скорость перемешивания, расход окислителя, соотношение субстрат/катализатор, добавление (или отсутствие) твердого основного и дегидратирующего агентов, и т. д.) с целью количественного получения определенного оксо-производного бетулина; 3. Будет подробно изучена динамика изменения системы Ag(Au)/модификатор/носитель (структурных, электронных и каталитических свойств) в зависимости от ряда факторов - метод приготовления катализатора, природа носителя и модифицирующей добавки, содержание активного компонента, условия предварительных обработок и т.д.; 4. На основании полученных результатов будут выработаны представления о природе активных центров наноразмерных серебряных и золотых катализаторов в процессе жидкофазного окисления бетулина, закономерностях их формирования и стабилизации; будут найдены подходы целенаправленного воздействия на состояние и реакционную способность активных центров; будут разработаны способы стабилизации активных состояний серебра и золота на поверхности носителей; 5. Будут разработаны рекомендации по направленному синтезу и практическому применению серебро- и золотосодержащих катализаторов в процессе жидкофазного окисления бетулина. 6. На основании полученных результатов будет опубликовано не менее 2 статей в журналах, индексируемых в базах данных Scopus и/или Web of Science с ИФ > 1. В рамках реализации проекта будет решен ряд фундаментальных (организация активной поверхности, природа активного центра, механизм промотирующего действия модифицирующих добавок и т.д.) и прикладных (разработаны методы синтеза катализаторов, определены оптимальные условий проведения процесса жидкофазного окисления бетулина, найдены подходы целенаправленного воздействия на состояние и реакционную способность активных центров и т.д.) задач. Полученные результаты внесут существенный вклад в развитие теории и практики разработки высокоэффективных катализаторов на основе серебра и золота для процесса селективного жидкофазного окисления бетулина, и в перспективе позволят создать собственную сырьевую базу в России по производству оксо-производных бетулина, что в свою очередь стимулирует исследования по созданию лекарственных препаратов нового поколения на основе этих производных. Результаты проведенных исследований смогут быть использованы в дальнейших научных работах, касающихся получения оксо-производных бетулина и исследования их биологической активности. Результаты могут быть использованы в лекционных курсах вузов химической и медицинской направленности, в научно-исследовательских и отраслевых организациях, специализирующихся в области гетерогенного катализа, нанотехнологий и фармацевтической химии, в том числе в Томском политехническом университете и университетах - партнерах проекта.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
За первый год реализации проекта был получен ряд принципиально новых результатов, которые имеют как фундаментальное, так и прикладное значение. Впервые было показано, что каталитические системы на основе золота и серебра, нанесенных на модифицированный оксидами переходных металлов оксид титана, являются перспективными катализаторами жидкофазного окисления бетулина с целью получения его биологически активных оксо-производных (бетулон, бетулоновый и бетулиновый альдегиды). Было доказано, что гетерогенно-каталитическое окисление бетулина может быть реализовано в мягких условиях: атмосферное давление, относительно низкая температура (100 - 140 ⁰C), использование синтетического воздуха в качестве дешевого и доступного окислителя, без использования щелочных добавок или инициаторов. Проведено комплексное сравнительное исследование Ag(Au)/MxOy/TiO2 каталитических систем; изучена динамика изменения структурных, электронных и каталитических свойств этих систем в зависимости от ряда факторов (природа носителя/модификатора, атмосфера предварительной обработки и т.д.). Исследованы особенности формирования активной поверхности Ag(Au)/MxOy/TiO2 катализаторов. Установлено, что механизм формирования и стабилизации активных центров для золото- и серебросодержащих катализаторов различен. На основе полученных данных подобраны условия, стабилизирующие активные состояния металлов на поверхности носителя. Немаловажной частью проведенного исследование является выявление причины несоответствия между наблюдаемой конверсией бетулина и выходом продуктов реакции, что было обусловлено протеканием побочных реакций олигомеризации и полимеризации на поверхности катализатора с участием его сильных кислотных центров. Были подобраны условия, позволяющие увеличить выход продуктов и селективность процесса окисления бетулина. Кроме этого, для количественной оценки значимости таких побочных реакций и определения констант скоростей было проведено кинетическое моделирование. Разработанная кинетическая модель описывает экспериментальные данные с точностью 99,3%.

 

Публикации

1. Колобова Е., Котолевич Ю., Пакриева Е., Мамонтов Г., Фариас М.Х., Кортес Корберан В., Богданчикова Н., Хемминг Я., Смедс А., Маки-Арвела П., Мурзин Д.Ю., Пестряков А. Modified Ag/TiO2 systems: Promising catalysts for liquid-phase oxidation of alcohols Fuel, Volume 234, Pages 110-119 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.fuel.2018.06.128

2. Колобова Е.Н., Пакриева Е.Г., Карабинейро С.А.К., Богданчикова Н., Харланов А.Н., Казанцев С.О., Хемминг Я., Мяки-Арвела П., Пестряков А.Н., Мурзин Д.Ю. Oxidation of a wood extractive betulin to biologically active oxo-derivatives using supported gold catalysts Green Chemistry, - (год публикации - 2019)

3. - Наночастицы серебра и золота помогают ученым ТПУ разрабатывать новые методы получения ценных для фармакологии оксо-производных бетулина Служба новостей Томского политехнического университета, 13 августа 2018 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
За второй год реализации проекта был получен ряд новых результатов как для физической, так и для органической химии. Впервые было показано, что биологически активные оксо-производные бетулина (бетулон, бетулоновый и бетулиновый альдегиды, бетулиновая кислота) могут быть получены с хорошим выходом путем его селективного жидкофазного окисления в мягких условиях на гетерогенных серебро- и золотосодержащих катализаторах. Было проведено комплексное сравнительное исследование, включающее в себя изучение структурных, электронных и каталитических свойств серебро- и золотосодержащих систем, а также изучение изменения этих свойств под влиянием ряда факторов (природа носителя, атмосфера предварительной обработки, метод приготовления и т.д.). Проведенные исследования позволили доказать перспективность использования серебросодержащих систем в качестве катализаторов селективного жидкофазного окисления бетулина. Оптимизация состава Ag-содержащего катализатора позволила достичь уровня конверсии бетулина и выхода основных продуктов реакции сопоставимого с золотосодержащими катализаторами. Кроме этого, серебросодержащие катализаторы оказались более селективными в отношении бетулинового альдегида по сравнению с катализаторами на основе наночастиц золота. Оптимизация состава Au-содержащего катализатора позволила увеличить выход основных продуктов на 20% по сравнению с ранее разработанными катализаторами. Впервые было выявлено, что окисление бетулина катализируемое золотом является структурно-чувствительной реакцией, требующей оптимального размера частиц золота около 3,3 нм. Кинетические исследования позволили определить условия окисления бетулина на золотосодержащих катализаторах, благоприятные для более селективного образования конкретного оксо-производного бетулина (бетулона, бетулинового и бетулонового альдегидов, бетулиновой кислоты).

 

Публикации

1. Григорьева А., Колобова Е., Пакриева Е., Маки-Арвела П., Карабинейро С.А.К., Горбунова А., Богданчикова Н., Мурзин Д.Ю., Пестряков А. Supported Silver Nanoparticles as Catalysts for Liquid-Phase Betulin Oxidation Nanomaterials, 11(2), 469 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/nano11020469

2. Е. Колобова, П. Маки-Арвела, A. Григорьева, E. Пакриева, С. Карабинейро, Я. Пелтонэн, С. Казанцев, Н. Богданчикова, A. Пестряков, Д.Ю. Мурзин Catalytic oxidative transformation of betulin to its valuable oxoderivatives over gold supported catalysts Effect of support nature Catalysis Today, - (год публикации - 2020)

3. Е.Н. Колобова, Е.Г. Пакриева, С.А.К. Карабинейро, Н. Богданчикова, А.Н. Харланов, С.О. Казанцев, Я. Хемминг, П. Маки-Арвела, А.Н. Пестряков, Д.Ю. Мурзин Oxidation of a wood extractive betulin to biologically active oxo-derivatives using supported gold catalysts Green Chemistry, Том 21, Выпуск 12, Стр.: 3370-3382 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1039/C9GC00949C

4. - Цитируемые ученые: катализаторы из золота и оболочки для ТВЭЛов Служба новостей Томского политехнического университета, 03 сентября 2019 года (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Полученные в рамках реализации проекта результаы в перспективе позволят создать собственную сырьевую базу в России для обеспечения всевозрастающего спроса на оксо-производные бетулина, как прекурсоров для получения лекарственных препаратов нового поколения.