Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В разработке любого вещества, в особенности новых лекарственных препаратов, ключевая стадия заключается в проведении его синтеза. Цель настоящего проекта - создание методологии компьютерного планирования синтеза (iSynthesis), в рамках которой предлагается не только план синтеза, но также условия проведения реакций на всех его стадиях. В рамках первого года выполнения проекта решались три основные задачи: разработка прототипа системы планирования синтеза, разработка инструментов предсказания оптимальных условий реакций и совершенствование методологии моделирования "структура-реакционная способность" для последующего использования в опосредованном предсказании условий протекания реакций. Последнее подразумевает подбор условий, которые оптимизируют кинетику или региоселективность реакций. В данном проекте имеются три аспекта: разработка новых методологий, их программная реализация и использование последних для создания моделей. Для моделирования используется собранная ранее и пополняемая в рамках проекта база данных кинетических и термодинамических свойств химических реакций QSRR DB. Ключевой целью данного проекта является разработка инструмента планирования синтеза. Особенностью создаваемого инструмента является использование стратегии поиска пути синтеза интересующего соединения "от реагента к продукту", что имеет некоторые преимущества над стандартным ретросинтетическим подходом. В частности, он позволяет возвращать не только путь синтеза интересующего соединения, но также синтез похожих на него соединений. Ускорение работы поиска планируется осуществить за счет использования технологии Монте-Карло поиска по дереву, а также специальных эвристик и методов искусственного интеллекта. В рамках данного проекта был разработан базовый дизайн программного обеспечения для планирования химического синтеза на основе алгоритма поиска по дереву Монте-Карло, а также начата работа над программной реализацией инструмента. Так, был разработан API взаимодействия модулей в виде Python документации, что позволяет проводить быструю параллельную разработку приложения. Началась работа над составляющими продукта компонентами: модулем, описывающим архитектуру поиска по дереву и доступные методы работы с ним, модуль для осуществления Монте-Карло поиска по дереву, и вспомогательные модули для работы с данными. Следующим важным компонентом разрабатываемого инструмента планирования синтеза является создание инструмента для предсказания оптимальных условий протекания реакций. В рамках проекта планируется попробовать две основные технологии к предсказанию условий реакций: прямого предсказания и опосредованного. Используя первый подход, условия предсказываются непосредственно, без использования суррогатных моделей, предсказывающих характеристики реакций в определенных условиях. Сложность использования методологии прямого предсказания условий, в первую очередь, заключается в том, что одна и та же реакция может быть проведена в разных условиях, что делает невозможным использование классического подхода QSPR. Во-вторых, моделирование осложняется отсутствием отрицательных примеров, то есть не имеется данных по условиям, в которых реакция не протекает. В-третьих, невозможно утверждать, что предсказываемое моделью условия не подходят для текущей реакции, поскольку для большинства реакций не было проведено исчерпывающее изучение возможных условий. В рамках первого этапа выполнения проекта было разработано 3 технологии прямого предсказания условий реакций: (1) на основе классификационной нейронной сети с ранжированием по «функции правдоподобия», (2) на основе рекуррентного предсказания отдельных характеристик условий (температуры, давления, катализаторов и добавок) с использованием глубокой нейронной сети, и (3) ранжирование комбинации условий с использованием метода «ближайшего соседа». Первые два подхода основаны на использовании современных достижений методов глубокого обучения, третий создан в качестве сравнения и использует классические методы машинного обучения. Предложенные подходы были реализованы в виде программного инструмента с использованием библиотек TensorFlow и Scikit-learn. Также был разработан подход для валидации данных моделей, в основе которого лежат метрики качества ранжирования, используемые в информационном поиске. Для сравнения предложенных подходов был подготовлен набор данных по восстановлению множества функциональных групп, извлеченных из базы данных Reaxys. Набор содержал более 30 000 реакций, часть из которых использовались в обучении и около 3000 - в качестве тестовой выборки. Проведение моделирование с использованием данного набора показало, что наиболее точные результаты дал подход ранжирования по "функции правдоподобия". Худшим оказался подход рекуррентного предсказания условий. Метод ближайшего соседа показал промежуточные результаты, при этом он является самым простым в исполнении. Модели опосредованного предсказания оптимальных условий реакций требуют создания моделей, которые предсказывают характеристики реакций, протекающих в определенных условиях. Перебор возможных условий позволяет выбрать условия, оптимальные для протекания реакции. В рамках данного этапа выполнения проекта для тестирования данного подхода использовались наборы данных по кинетическим характеристикам реакций. Показано, что полученные предсказания оптимальных условий соответствуют представлениям о механизмах реакций и могут использоваться при наличии данных для построения суррогатных моделей. Дополнительным преимуществом опосредованного предсказания условий является предсказание константы скорости реакции, важнейшей характеристики, которая позволяет оценить выход и селективность реакции. В то же время, для качественного опосредованного предсказания условий ключевым моментом является высокое качество суррогатных моделей предсказания кинетических характеристик реакций. По этой причине была проведена работа по совершенствованию методологии предсказания характеристик реакций. Было проведено масштабное сравнение различных способов оценки доменов применимости моделей и выявлены лучшие подходы. Помимо широко используемых подходов, в работе изучались и предложенные нами подходы оценки домена применимости, специально разработанные для применения в моделировании характеристик реакций. Было обнаружено, что классический подход валидации качества QSAR моделей - скользящий контроль - дает завышенные оценки качества моделей в случае моделей "структура-реакционная способность". Поэтому в рамках проекта были разработаны две новые стратегии валидации: "solvent-out", которая позволяет оценить способность модели предсказывать свойства реакций, протекающих в новых растворителях, и "transformation-out", которая позволяет получить оценку способности модели предсказать скорость реакции с участием новых реагентов и продуктов. С использованием предложенных методологических новаций были обновлены модели предсказания кинетических характеристик реакций. Модели доступны по ссылке: https://models2019.cimm.site/. И, наконец, в рамках развития методологии моделирования характеристик химических реакций был предложен подход, который позволяет при построении модели "структура-свойство" учитывать наличие фундаментальных химических уравнений и внедрять их внутрь методов машинного обучения. Для линейных сопряженных моделей было разработано аналитическое выражение, расширяющее популярный метод гребневой регрессии. Для нелинейных - предложена специальная архитектура нейронной сети. Данный подход был апробирован на примере предсказания константы таутомерного равновесия, которая связана с кислотностью таутомерных форм. Показано, что это позволяет предсказывать обе характеристики без потери качества предсказаний и при этом улучшить предсказание кислотности минорных таутомерных форм.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В разработке любого вещества, в особенности новых лекарственных препаратов, ключевая стадия заключается в проведении его синтеза. Цель настоящего проекта - создание методологии компьютерного планирования синтеза (iSynthesis), в рамках которой предлагается не только план синтеза, но также условия проведения реакций на всех его стадиях. В данном проекте имеются три аспекта: разработка новых методологий, их программная реализация и использование последних для создания моделей. На втором этапе выполнения проекта решалось три ключевые задачи: (i) разработка рабочего прототипа системы планирования синтеза "от реагентов к продуктам", (ii) разработке технологий предсказания условий реакций, (iii) сбора выборок по стартовым молекулам (строительным блокам) для синтеза, а также правил реакционной трансформации. Ключевой задачей являлась доработка инструмента предсказания стратегии синтеза за счет поиска комбинации реагентов, ведущих к получению структуры, максимально похожей на целевую (в пределе - самой целевой структуры). На данном этапе были реализованы все требующиеся для работы инструмента программные компоненты: создана база данных молекул-строительных блоков, реализован виртуальный реактор, реализован алгоритм поиска на основе Монте-Карло обхода по дереву. Молекулы-строительные блоки были собраны нами из баз данных коммерчески доступных соединений, всего после чистки осталось 501 000 молекул. Для сбора правил реакционной трансформации молекул (аналога правил ретросинтеза) был имплементирован специальный подход, который позволяет включать в правило элементы химической структуры, определяющие реакционную способность и селективность. С их помощью из базы данных USPTO было извлечено 170 000 правил. Было обнаружено, что правила, которые соответствуют очень малому числу реакций, часто бывают ошибочными. По этой причине мы оставили около 2300 реакционных шаблонов, соответствующих 50 и более реакциям. Для алгоритма планирования синтеза требовалось создать два компонента, определяющих его успешность и скорость работы: подход оценки перспективности узла поискового дерева (то есть численная оценка возможности синтеза целевой молекулы из данной молекулы), и подход быстрого отбора реагентов, которые необходимо добавить к текущей молекуле, чтобы получить продукт, более похожий на целевую молекулу. Для реализации каждого подхода было протестировано 2 группы методов - (i) на основе эвристик, основанных на молекулярном подобии, и (ii) на основе обучения нейронной сети специальной архитектуры. Для сбора данных для обучения нейронных сетей были реализованы подходы, основанные на анализе сети химических реакций. В результате каждая нейронная сеть обучалась на нескольких миллионах данных. Было выявлено, что для оценки перспективности узла поискового дерева лучше всего подходит эвристика на основе использования индекса сходства Тверского. Для быстрого отбора реагентов более всего подходит нейронная сеть, ранжирующая строительные блоки по их применимости к данной реакции при заданной целевой молекуле. Кроме того, в инструменте планирования синтеза были реализованы программные интерфейсы (API функции), позволяющие внедрять в него модели предсказания условий синтеза и оценки возможности протекания сгенерированной реакции. Разработанный инструмент был протестирован для поиска стратегий синтеза 10 лекарств с известными путями синтеза. Для 5 лекарств был найден путь синтеза, в остальных случаях были предложены пути синтеза до сходных молекул, среди которых от 7 до 76% (в зависимости от молекулы) были весьма похожи на целевые (индекс Танимото > 0.8). Вторым важным компонентом разрабатываемой технологии является предсказание условия протекания реакций. Предполагалось развитие двух подходов: непосредственное (прямое) предсказание условий и опосредованное предсказание на основе использования QSAR моделей. Для непосредственного предсказания условий были предложены модели предсказания условий на основе условных вариационных автокодировщиков, которые для каждой реакции могли семплировать список возможных условий ее проведения. Данный подход показывал очень хорошие результаты на наборе данных реакций близких типов (каталитического гидрирования). Однако в больших наборах разнообразных реакций (9.5 млн реакций Reaxys) они значительно проигрывали предложенному нами на предыдущем этапе проекта ранжированию с использованием метода ближайших соседей. По этой причине, для предсказания условий была программно реализована последняя модель, потребовавшая специальной оптимизации из-за использования больших объемов данных. Подход опосредованного предсказания условий требовал использования натренированных моделей, предсказывающих скорость реакций в зависимости от условий. Далее перебором условий выбирались те, которые для данной реакции обеспечивают максимальную скорость или селективность. Для реализации этого подхода с использованием всех накопленных в проекте данных и доработанных технологий моделирования (перечислены ниже) было построено 6 моделей предсказания константы скорости реакции (SN1, SN2, SNAr, E2, Дильса-Альдера, гидролиза) и модель константы таутомерного равновесия. Два набора данных (SN1, SNAr) были собраны на данном этапе исполнения проекта. Был предложен ряд методологических новаций для построения моделей "структура-реакционная способность". Разработан подход моделирования, напрямую использующий Конденсированный граф реакции в моделировании за счет применения графовых конволюционных нейронных сетей. Этот подход показал преимущества перед иными способами моделирования для большинства использованных для тестирования реакций. Также был предложен более строгий и несмещенный способ оценки предсказательной способности моделей, позволяющий оценить качество предсказаний реакции с новыми реагентами и продуктами или протекающих в новых растворителях реакций. И, наконец, развивалась методология сопряженного обучения, которая позволяет внедрять известные химические закономерности внутрь моделей "структура-реакционная способность". Были предложены модели, предсказывающие скорость реакций с помощью внедрения уравнения Аррениуса в процесс поиска зависимости между структурой реакции и ее скоростью. Для этого было выведено уравнение для нахождения оптимальных коэффициентов при построении линейной модели (гребневой регрессии), а также разработана специальная архитектура нейронной сети для сопряженного моделирования. Было показано, что этот подход дает ряд преимуществ перед классическим моделированием. Кроме того, был разработан подход моделирования соотношения продуктов конкурирующих реакций с помощью зависимости ее от констант скорости. Применение полученных моделей "структура-реакционная способность" к предсказанию оптимальных условий показало, что предлагаемые оптимальные растворители и температуры практически не изменяются для разных реакций. С другой стороны, это говорит о возможности заменить модели опосредованного предсказания условий реакции простыми правилами в инструменте iSynthesis. Модели, построенные для опосредованного предсказания реакций доступны на сервере лаборатории по адресу http://models2021.cimm.site В рамках данного этапа реализации проекта был предложен подход, которые позволяет предсказывать новые типы химических реакций. Подход основан на кодировании реакции в виде Конденсированного графа реакции, используемого для тренировки автокодировщика на основе глубокого обучения. Семплирование реакций из него позволило нам найти новые реакции, похожие на реакции Сузуки. Был разработан подход, который позволяет оценивать возможность протекания указанной химической реакции. Для этого был сформирован набор данных известных реакций и с помощью специального подхода был создан набор реакций, которые не протекали в данных условиях. Обученная на данных реакциях нейронная сеть показала неплохую сбалансированную точность, достигающую 84%. По результатам проекта опубликовано 4 статьи, три из которых вышли в журналах категории Q1.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В разработке любого вещества, в особенности новых лекарственных препаратов, ключевая стадия заключается в проведении его синтеза. Цель настоящего проекта - создание технологии компьютерного планирования синтеза (iSynthesis), в рамках которой предлагается не только план синтеза, но также условия проведения реакций на всех его стадиях. В данном проекте имеются три аспекта: разработка новых методик, их программная реализация и использование последних для создания моделей. На третьем этапе выполнения проекта решалось три ключевые задачи: (i) завершение разработки системы iSynthesis, (ii) разработке модели предсказания условий реакций, (iii) разработке способа оценки возможности протекания конкретной реакции. После оптимизации как как самой системы, так и разработки и доработки подходов, реализующих отдельные ее аспекты, было создано 2 версии системы iSynthesis – публично доступная для скачивания на сайте https://cimm.site/projects/isynthesis.html (упакована в виде Docker-контейнера), в основе которой используется информация из публично доступной БД USPTO, и проприетарная, доступная для использования в лаборатории, основанная на данных из БД Reaxys (не может быть опубликована в связи с требованиями правообладателя данных). Финальная версия инструмента была протестирована на 15 лекарственных соединениях с известными путями синтеза (извлеченными из USPTO), для 5 из которых система предложила пути синтеза короче, чем были представлены в патентной литературе. Однако, когда разработанный инструмент не находит литературный путь за определенное количество шагов, он предлагает синтез аналогов. В большинстве случаев (>85%) среднее количество стадий в пути синтеза целевой молекулы и/или ее аналогов, полученных с помощью данного инструмента, меньше, чем в литературных путях. В среднем расчет одной молекулы занимал 10 часов. Были предложены и изучены две новых методологии прямого предсказания условий – основанная на использовании нейронной сети архитектуры трансформер и подход на основе быстрой оценки сходства реакций. Оба подхода отличились высокой предсказательной способностью по сравнению с лучшим по результатам второго этапа методом предсказания условий подходом k ближайших соседей. В систему планирования синтеза iSynthesis был интегрирован именно второй в первую очередь в связи с резко превосходящей скоростью предсказания (0.0043-0.008 сек на реакцию). Модель, базирующаяся на этом подходе и обученная на свободно доступных данных из БД USPTO, опубликована на странице лаборатории по адресу rcconditions.cimm.site. Была осуществлена попытка оптимизации поиска стратегии синтеза "от реагентов к продукту" за счет замены метода на основе использования Монте-Карло поиска по дереву на базирующийся на использовании генетического алгоритма оптимизации. Несмотря на ощутимое снижение потребляемой оперативной памяти и упрощение процедуры настройки, новый метод не подошел для интеграции в iSynthesis в связи с медленной сходимостью. Для обучения и тестирования большинства модулей, составляющих систему планирования синтеза "от реагентов к продуктам" iSynthesis, а также различных методологий и подходов, лежащих в их основе, требовались тщательно курированные выборки, содержащие минимальное количество ошибок. В целях решения этой задачи был адаптирован протокол курирования информации о химических реакциях, включающий стандартизацию отдельных молекул. Его применение позволило получить из исходных наборов баз данных Reaxys и USPTO тщательно курированные выборки, впоследствии использованные для извлечения из них правил реакционной трансформации, моделирования условий и выходов реакций. Для наборов данных создано атом-атомного отображение (ААО) с использованием программы RXNMapper, показавшей лучшее качество согласно литературным данным. Ошибки ААО, оставшиеся после этого, исправлялись с помощью инструмента AAM Fixer, базирующегося на специальных правилах, реализованных с использованием подхода мета-КГР. Создан веб-инструмент, который позволяет вручную генерировать правила исправления ААО и использовать его для новых баз данных. Для разработки подходов и их тестирования с точки зрения интеграции в модули предсказания условий и возможности проведения реакций требовались наборы данных, включающие как можно большее количество условий проведения реакций. Для этих целей был имплементирован (и впоследствии апробирован с получением в итоге выборки, включающей в себя 1 237 813 реакций) протокол выявления условий на основе данных, представленных в БД USPTO. Для разработки модуля позволяющего отсекать нереалистичные реакции был апробирован подход предсказания выхода. Модель предсказания выходов была обучена на основе набора данных из БД Reaxys, но эффективность оказалась недостаточно высокой – при классификации значение сбалансированной точности достигло 0.76, регрессионное моделирования отличалось крайне низкой точностью. Также был предложен подход моделирования энантиоселективности реакций на основе многовариантного обучения и 3D дескрипторов катализаторов. Отдельная работа проводилась в совершенствовании правил синтетической трансформации, от которых в значительной степени зависит корректность синтетического пути. В целях улучшения качества базы синтетических трансформаций было произведено, во-первых, ее расширение за счет добавления дополнительных наборов синтетических трансформаций - правил «псевдо-трансформаций», вручную собранных методов синтеза N-гетероциклов с одним или несколькими кольцами. Ранее входящие в базу синтетические трансформации, полученные путем автоматического извлечения из базы данных USPTO, были заменены на дополнительно очищенные и проверенные с помощью специального протокола курирования реакций и дополнительных фильтров корректности синтетических трансформаций. Валидация инструмента iSynthesis проводилась в НОЦ фармацевтики КФУ. Система использовалась для поиска пути синтеза новых антимикробных лекарственных средств. Из 4 интересующих синтезов система нашла способ синтеза 3 соединений, для одного синтеза был найден только ближайший аналог. 1 синтез был воспроизведен полностью с хорошими выходами, 1 синтез был воспроизведен почти полностью – не удалось провести одну стадию. Один синтез было решено не воспроизводить из-за отсутствия необходимых реагентов. Только в одном случае были сомнения в возможности достижения соединения по заявленной методике из-за неудачно выбранной системой защитной группы. По результатам текущего этапа проекта опубликовано 4 статьи, включая 2 статьи уровня Q1 и 1 обзор. Участники проекта сделали 10 докладов на 6 научных мероприятиях.