КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-13-00257

НазваниеПолучение микропористых материалов в среде сверхкритических флюидов

РуководительКиселев Михаил Григорьевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, Ивановская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2022 г. - 2024 г.

Конкурс№68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-404 - Растворы, расплавы – структура и свойства

Ключевые словаАэрогели, импрегнация , полиморфизм, сверхкритические флюиды, ИК спектроскопия, Раман спектроскопия, ЯМР спектроскопия, МД моделирование, сорбция

Код ГРНТИ31.15.31

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сверхкритические флюидные технологии все более широко используются для синтеза и направленной модификации (функционализации) микропористых материалов и полимерных композитов. Такие функционализированные материалы необходимы для широкого круга применений в медицине (например, имплантаты и матрицы для тканевой инженерии), фармации (например, лекарственные формы повышенной биодоступности, пролонгированного действия и контролируемого релиза), элементы суперконденсаторов и многих других областях науки и практики. Для создания эффективных технологий функционализации применяется целый ряд процессов в сверхкритических флюидах (экстракция, импрегнация, вспенивание, формирование полимерных микрочастиц и др.). В этих процессах решающую роль играют такие уникальные свойства СКФ, как регулируемая плотность среды; высокие скорости тепло-массопереноса и, одновременно, высокая растворяющая способность; нулевое поверхностное натяжение. При всем разнообразии микропористых материалов, имеется несколько общих физико-химических процессов, которые определяют протекание всех основных стадий процесса формирования пор и функционализации материала, а значит и свойства целевого продукта. Это, в первую очередь: формирование ксерогелей, сверхкритическая сушка и сорбция активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Целью проекта является создание единой концепции описания таких процессов и методов получения композитов в ск флюидах, что позволит синтезировать ряд материалов на основе допирования биологически активными соединениями аэрогелей оксида кремния и наноцеллюлозы и обладающими рядом практически значимых свойств, таких как контролируемый релиз, высокая растворимость. Для изучения этих процессов будет применяться комплекс взаимно-дополняющих друг друга методов, включающих в себя ИК, ЯМР и комбинационную спектроскопии, молекулярно-динамическое моделирование, метод классического функционала плотности, квантово-химические расчеты и теоретические подходы. В результате выполнения проекта предполагается получить микронизированные формы аэрогелей импрегнированных рядом АФИ (карбамазепин и феноматы) с заданной морфологией, что позволит получать лекарственные формы повышенной биодоступности и растворимости.

Ожидаемые результаты
Сверхкритические флюидные технологии все более широко используются для синтеза и направленной модификации (функционализации) микропористых материалов и полимерных композитов. Такие функционализированные материалы необходимы для широкого круга применений в медицине (например, имплантаты и матрицы для тканевой инженерии), фармации (например, лекарственные формы повышенной биодоступности, пролонгированного действия и контролируемого релиза), элементы суперконденсаторов и многих других областях науки и практики. Для создания эффективных технологий функционализации применяется целый ряд процессов в сверхкритических флюидах (экстракция, импрегнация, вспенивание, формирование полимерных микрочастиц и др.). В этих процессах решающую роль играют такие уникальные свойства СКФ, как регулируемая плотность среды; высокие скорости тепло-массопереноса и, одновременно, высокая растворяющая способность; нулевое поверхностное натяжение. При всем разнообразии микропористых материалов, имеется несколько общих физико-химических процессов, которые определяют протекание всех основных стадий процесса формирования пор и функционализации материала, а значит и свойства целевого продукта. Это, в первую очередь: формирование ксерогелей, сверхкритическая сушка и сорбция активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Целью проекта является создание единой концепции описания таких процессов и методов получения композитов в ск флюидах, что позволит синтезировать ряд материалов на основе допирования биологически активными соединениями аэрогелей оксида кремния и наноцеллюлозы и обладающими рядом практически значимых свойств, таких как контролируемый релиз, высокая растворимость. Для изучения этих процессов будет применяться комплекс взаимно-дополняющих друг друга методов, включающих в себя ИК, ЯМР и комбинационную спектроскопии, молекулярно-динамическое моделирование, метод классического функционала плотности, квантово-химические расчеты и теоретические подходы. В результате выполнения проекта предполагается получить микронизированные формы аэрогелей импрегнированных рядом АФИ (карбамазепин и феноматы) с заданной морфологией, что позволит получать лекарственные формы повышенной биодоступности и растворимости.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В результате выполнения первого этапа работы над проектом были получены полимерные аэрогели на основе диоксида кремния (SiO2). Вначале, золь-гель синтезом был получен алкогель. Этот метод основан на реакции гидролиза алкоксидов кремния в водно-спиртовом растворе в присутствии аммиака в качестве катализатора. Часть образцов получена с использованием дополнительного катализатора – лимонной кислоты. Добавление лимонной кислоты позволяет сократить время гелеобразования и более точно контролировать эффект добавления гидроксида аммония для его начала. Для получения аэрогеля был подобран необходимый режим сверхкритической сушки. Формы с промытыми образцами алкогеля, покрытые этанолом, помещались в корзину сосуда высокого давления, предварительно заполненного обезвоженным этанолом. После герметизации системы начинался процесс заполнения реактора СО2 и постепенный нагрев. При приближении к субкритическим параметрам состояния температура и давление фиксировались на постоянных значениях для осуществления перемешивания этанола с диоксидом углерода. В ходе экспериментов по методу 13С ЯМР получены значения спектральных характеристик процесса сорбции. В результате анализа данных аппроксимации удалось установить характеристические изменения величины химического сдвига наблюдаемого сигнала ЯМР, которые были использованы для построения кинетических кривых исходного аэрогеля и допированного мефенамовой кислотой. Полученные кинетические кривые были аппроксимированы с использованием одно экспоненциальной модели, которая хорошо себя показала для исследования процессов сорбции скСО2 полимерной матрицей ПММА. Разработана методика получения форм аэрогеля, импрегнированных лекарственными соедине-ниями, при сверхкритических параметрах состояния, позволяющая направленно изменять морфологию лекарственных соединений. Суть методики в следующем: для проведения импре-гнации мефенамовая кислота была взята в избытке по отношению к величине ее растворимо-сти в скCO2 при температуре проведения процесса импрегнации (100°C). Далее автоклав за-полнялся диоксидом углерода, с постепенным увеличением значений давления и температуры. Для анализа образцов аэрогеля SiO2, допированного мефенамовой кислотой, получаемого по-средством его обработки во флюидном насыщенном растворе мефенамовой кислоты в скСО2, были измерены спектры КР в режиме обратного рассеяния с нескольких точек поверхностей сколов образца допированной матрицы аэрогеля. Регистрация спектров КР производилась с площади, ограниченной сфокусированным пятном лазерного излучения ~ 100 мкм2. Для ана-лиза была выбрана область волновых чисел 1000–1700 см–1, включающая основной набор спектральных полос, позволяющий идентифицировать присутствие допанта (мефенамовой кислоты) в объеме аэрогеля, а также определить фазовое состояние допанта. Нами также была проанализирована спектральная область 50–300 см–1, которая, главным об-разом, связана с колебаниями кристаллической решетки мефенамовой кислоты. Было установ-лено, что на спектрах КР допированного аэрогеля отсутствуют характеристические пики мефе-намовой кислоты, несмотря на то что в случае исходного кристаллического образца мефена-мовой кислоты в данной спектральной области присутствуют наиболее интенсивные спек-тральные полосы. Таким образом, мы пришли к выводу, что допант, захваченный в поры аэро-геля не кристаллизуется, а существует в аморфном состоянии. Рентгенограммы исходного образца аэрогеля SiO2 и образца аэрогеля SiO2 импрегнированного мефенамовой кислотой были получены на дифрактометре BRUKER D2 PHASER оснащенном линейным детектором LYNXEYE при комнатной температуре в диапазоне 4–30° по углу 2θ, при напряжении на источнике рентгеновского излучения (Cu, Kα 1,5406) 30 кВ и токе 10 мА. Сравнение полученных данных импрегнированного и исходного образцов не выявило качественных отличий. В области 2θ 4–30° на рентгенограммах присутствует один широкий пик, характерный для аморфного состояния (гало в диапазоне 2θ от 10° до 20° говорит об аморфном состоянии исследуемого образца), характерных пиков полиморфов мефенамовой кислоты не наблюдается. Таким образом, можно считать доказанным, что мефенамовая кислота находится в аморфном состоянии в матрице аэрогеля. Разработан метод определения растворимости лекарственных соединений в сверхкритических флюидах на основе классического метода функционала плотности и машинного обучения. Метод машинного обучения применялся для определения критических точек и давления насыщенных паров лекарственных соединений. На первом этапе были собраны наборы данных для предсказания критических температуры и давления, 903 и 636 точки, соответственно. Исходные наборы данных были разбиты в соотношении 80/20 на обучающийся и тестовый наборы. Построение модели машинного обучения производилось при помощи сервиса OCHEM (www.ochem.eu). В качестве обучающего метода на начальном этапе был выбран стандартный метод ассоциативных нейронных сетей (ASNN). Были выбраны два стандартных набора молекулярных дескрипторов: OEState и ALogPS, и обучение производилось с пятикратной перекрестной проверкой. В целом, можно заключить, что использование стандартных методов и наборов дескрипторов позволило разработать достаточно надежную модель, даже учитывая вполне скромную исходную выборку. Получена инновационная форма лекарственного средства на основе аэрогеля диоксида кремния допированного мефенамовой кислотой. Анализ аэрогеля, импрегнированного мефенамовой кислотой методами спектроскопии комбинационного рассеяния, рентгеновской и ЯМР спектроскопии показали, что лекарственное соединение находится в матрице аэрогеля в устойчивом аморфном состоянии. В рамках текущего проекта была сформулирована теория самосогласованного поля макроскопических сил в пространственно-неоднородных равновесных полиэлектролитных растворах, а также получен суммарный тензор напряжений, согласующийся с уравнениями самосогласованного поля. Наряду с полученными ранее вкладами для низкомолекулярных электролитов (тензоры гидростатических и максвелловских напряжений), суммарный тензор напряжений для раствора полиэлектролита содержит дополнительный член, связанный с конформационной энтропией гибких полимерных цепей – конформационный тензор напряжений. На основе полученного полного тензора напряжений было рассчитано расклинивающее давление между двумя одинаковыми стенками, погруженными в раствор полиэлектролита. Было обнаружено сингулярное поведение расклинивающего давления в зависимости от межщелевого расстояния для случая, когда знаки макроионов и зарядов стенок совпадают, и исследована его природа посредством анализа концентрационных профилей макроионов и противоионов. Также было показано, что обнаруженный для расклинивающего давления эффект влияет на поведение дифференциальной емкости, выражающееся в немонотонности ее профиля.

Публикации

1. Белов К.В., Дышин А.А., Крестьянинов М.А., Ефимов С.В., Ходов И.А., Киселев М.Г. Conformational preferences of tolfenamic acid in DMSO-CO2 solvent system by 2D NOESY Journal of Molecular liquids, Volume 367, Part A, 1 December 2022, 120481 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.120481

2. Опарин Р.Д., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Role of an intramolecular H-bond in lidocaine conformer distribution and polymorph stability Journal of Molecular Liquids, volume 360, article 119461 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.119461

3. Соборнова В.В., Белов К.В., Дышин А.А., Гурина Д.Л., Ходов И.А., Киселев М.Г. Molecular Dynamics and Nuclear Magnetic Resonance Studies of Supercritical CO2 Sorption in Poly(Methyl Methacrylate) Polymers, V.14. N.23., P.5332. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/polym14235332

4. Ходов И.А., Белов К.В., Дышин А.А., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Pressure effect on lidocaine conformational equilibria in scCO2: A study by 2D NOESY Journal of Molecular Liquids, Volume 367, Part B, 1 December 2022, 120525 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.120525

5. Белов К.В., Дышин А.А., Киселев М.Г., Крестьянинов М.А., Ходов И.А. Определение преобладающей конформации молекул толфенамовой кислоты по данным спектроскопии ЯМР при сверхкритических параметрах состояния растворителя Высокочистые вещества. Получение, анализ, применение: XVII Всероссийская конференция. Рос. акад. наук, Институт химии высокочистых веществ им. Г. Г. Девятых РАН; под редакцией д.х.н. А. Д. Буланова. – Нижний Новгород: ИПФ РАН, 2022. – 182 с., XVII Всероссийская конференция «Высокочистые вещества. Получение, анализ, применение», 7-10 июня 2022, г. Нижний Новгород, С. 22 (год публикации - 2022)

6. Белов К.В., Дышин А.А., Киселев М.Г., Крестьянинов М.А., Ходов И.А. Lidocaine conformational preferences under isothermal conditions XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 184 (год публикации - 2022)

7. Белов К.В., Дышин А.А., Киселев М.Г., Ходов И.А. Установление конформационных равновесий толфенамовой кислоты в скСО2 в присутствии импрегнированного аэрогеля Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем: Материалы докладов XIII Всероссийской школы-конференции молодых учёных (27 июня – 30 июня 2022 года) – Архангельск, 2022. САФУ. – 173 с.: ил., XIII Всероссийская школа-конференция молодых учёных имени В.В. Лунина «Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем», г. Архангельск, 27-30 июня 2022, с. 23-25 (год публикации - 2022)

8. Будков Ю.А., Каликин Н.Н., Колесников А.Л. Молекулярная теория электростатического коллапса дипольного полимерного геля Школа-конференция для молодых ученых «Самоорганизация в «мягких» средах: достижения и современное состояние», памяти И.Я. Ерухимовича. ИНЭОС ИМ. А. Н. Несмеянова - 10-11 ноября 2022., Школа-конференция для молодых ученых 2022 Самоорганизация в «мягких» средах: Достижения и современное состояние, Москва, ИНЭОС им. А. Н. Несмеянова, С 10 ПО 11 НОЯБРЯ, 2022, с. 73 (год публикации - 2022)

9. Дышин А.А., Воробей А.М., Манин А.Н., Кузьмиков М.С., Киселев М.Г. Obtaining of a pharmaceutically acceptable umifenovir salt using supercritical antisolvent precipitation XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 215 (год публикации - 2022)

10. Ивлев Д.В., Киселев М.Г. Conformational manifold of mefenamic acid in sc-CO2. Computer simulation XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 228 (год публикации - 2022)

11. Ивлев Д.В., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Conformational manifold of lidocaine in sc-CO2. Quantumchemical calculations and molecular dynamics simulations XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 229 (год публикации - 2022)

12. Каликин Н.Н., Опарин Р.Д., Будков Ю.А., Колесников А.Л., Киселев М.Г. Classical density functional assisted computation of Supercritical fluid crossover region XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 233 (год публикации - 2022)

13. Опарин Р.Д., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Role of an intramolecular hydrogen bond in Lidocaine Conformer distribution and polymorph stability XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 72 (год публикации - 2022)

14. Соборнова В.В., Белов К.В., Ходов И.А., Киселев М.Г. Иcследование мефенамовой кислоты в скСО2 в присутствии аэрогеля Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем: Материалы докладов XIII Всероссийской школы-конференции молодых учёных (27 июня – 30 июня 2022 года) – Архангельск, 2022. САФУ. – 173 с.: ил., XIII Всероссийская школа-конференция молодых учёных имени В.В. Лунина «Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем», 27-30 июня 2022, г. Архангельск, с. 102-104 (год публикации - 2022)

15. Фомина Н.А., Дышин А.А., Кузьмиков М.С., Киселев М.Г. Synthesis and structural features of silica-based impregnated with mefenamic acid XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., • XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 325 (год публикации - 2022)

16. Ходов И.А., Белов К.В., Дышин А.А., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Conformational preferences of fenamates in supercritical state parameters of the solvent based on NOESY data XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-26, 2022, Kazan, Russia: Abstracts. – Kazan, 2022. - 361 р., XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, RCCT-2022, August 22-27, 2022, Kazan, Russia, p. 147 (год публикации - 2022)

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Водные суспензии нанокристаллической целлюлозы (НКЦ) были получены с помощью контролируемого сернокислотного гидролиза исходной целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза (Sigma-Aldrich)). Получение гелей на основе НКЦ происходит в водной среде, поэтому после их формирования необходима стадия замены воды, которая находится в структуре геля, на соответствующий органический растворитель. Заключительный этап получения аэрогелей – сверхкритическая сушка. В ходе сушки органических гелей осуществляется удаление растворителя из сетчатой структуры геля. Многочисленными экспериментами было показано что требуемый нам объем органогеля полностью высыхал за 16 часов при давлении диоксида углерода 30 МПа и температуре 80°С. Получены микрофотографии образцов НКЦ-аэрогеля, высушенных из трех различных растворителей (ацетонитрила, этанола и ацетона). Используя предварительно полученные Раман спектры лидокаина и НКЦ-аэрогеля, была определена полоса 1665 см-1 интенсивно проявляющаяся в лидокаине и не присутствующая в спектре НКЦ. Относительно данной полосы была получена карта поверхность среза импрегнированного аэрогеля. Как видно из карты лидокаин в объеме образца НКЦ-аэрогеля присутствует практически равномерно. По данным РФА анализа получили, что: кристалличность исходного лидокаина составила 90,1%; кристалличность НКЦ-аэрогеля – 72,6%; кристалличность НКЦ-аэрогеля импрегнированного лидокаином – 69,8%. Для тройной смеси аэрогель импрегнированный мефенамовой кислотой – сверхкритический диоксид углерода измерены ИК спектры поглощения молекул мефенамовой кислоты находящейся в фазе сверхкритического диоксида углерода в условиях изохорного нагрева в интервале температур 80–220°C при ее релизе из допированного аэрогеля. Было обнаружено, что независимо от температуры, при которой был получен образец допированного аэрогеля, конформационное состояние молекул мефенамовой кислоты, высвобождаемой в фазу сверхкритического диоксида углерода, зависит от температуры. Также было установлено, что температура влияет на степень насыщения аэрогеля мефенамовой кислотой. Это напрямую коррелирует с концентрацией насыщенного раствора мефенамовой кислоты в сверхкритическом диоксиде углерода, прямо пропорционально зависящей от температуры проведения процесса импрегнации. Для тройной смеси аэрогель НКЦ импрегнированный лидокаином – сверхкритический диоксид углерода измерены ИК спектры поглощения молекул лидокаина, высвобождаемого из допированного аэрогеля в фазу сверхкритического диоксида углерода в условиях изохорного нагрева в интервале температур 35–80°C вдоль изохоры, соответствующей плотности диоксида углерода равной 1.1 ее критического давления. Было обнаружено, что в отличие от температурной зависимости концентрации насыщенного раствора, измеренной вдоль исследуемой изохоры и демонстрирующей область в которой рост температуры (40–50°C) приводит к уменьшению концентрации лидокаина (dS/dT<0), для лидокаина высвобождаемого из матрицы аэрогеля данная область заметно сужается, а отрицательный прирост концентрации с ростом температуры уменьшается. Таким образом, можно заключить, что в условиях термодинамического равновесия флюидного раствора и аэрогеля, импрегнированного лидокаином, величина ΔG десорбции лидокаина из аэрогеля выше по сравнению с величиной ΔG сублимации лидокаина из донной фазы двухкомпонентной системы лидокаин – сверхкритический диоксид углерода. В работе проведено исследование импрегнации лекарственного соединения (мефенамовой кислоты) в аэрогель в среде чистого сверхкритического диоксида углерода методом молекулярно-динамического (МД) моделирования. Молекулярно-динамическое моделирование было проведено при постоянной плотности, соответствующей значению 1,1 плотности сверхкритического СО2 и температурах от 90°С до 210°С. 2D поверхности свободной энергии были рассчитаны в координатах пар двугранных углов. Было обнаружено, что при температурах 900С и 1600С существует три максимума на поверхности свободной энергии. На основе методики RRCOSY, успешно примененной к исследованию систем на основе полиметилметакрилата ПММА [10.3390/polym14235332], выполнена характеристика сорбции скСО2 в порах аэрогеля на основе диоксида кремния (SiO2). Регистрация и анализ RRCOSY ЯМР спектров изучаемых систем совместно с применением математической модели на основе обратного преобразования Лапласа и сопутствующей решению подобных «обратных» задач регуляризацией Тихонова позволили получить двумерные карты корреляций времен релаксации. Анализ показал, что в полимерной матрице существуют два сайта, которые по физическому смыслу отвечают за свободные молекулы СО2 и импрегнированные в исследуемый материал. В процессе исследования полученного аэрогеля с МФА было установлено, что его относительно небольшая добавка приводит к заметному изменению долей групп конформеров МФА в среде скСО2. Результаты полученные на основе спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY) позволили установить, что доли групп конформеров (A+C и B+D) МФА, связанные c изменением значений двугранного угла между ароматическими кольцами, составляют 75 : 25 % в скСО2, при этом добавление легированного аэрогеля приводит к изменению соотношения до 22 : 78 % для соответствующих групп конформеров. В рамках данного исследования была разработана молекулярная теория самокоацервации в полуразбавленных растворах цвиттерионных полимеров. Показано, что конкуренция между исключенными объемными взаимодействиями мономерных звеньев и электростатическими корреляциями цвиттерионных групп может приводить к фазовому разделению жидкость-жидкость. Рассчитана концентрация полимера в коацерватной фазе в зависимости от силы электростатического взаимодействия. Установлено, что в широком диапазоне значений концентрации полимера эффект связности цепи и исключенные объемные взаимодействия мономерных звеньев не влияют на вклад электростатических взаимодействий дипольных мономерных звеньев в полную свободную энергию. Используя среднеполевой вариант теории функционала плотности, было рассчитано поверхностное натяжение (поверхностная свободная энергия) границы раздела «коацерват-растворитель» как функция объемной концентрации полимера в форме определенного интеграла. Выведена интерполяционная формула для поверхностного натяжения, которая хорошо согласуется с численными результатами. В рамках данного исследования были предложены две ML-модели для прогнозирования растворимости лекарственных соединений в сверхкритическом диоксиде углерода. Метод CatBoost с дескрипторами alvaDesc показал лучшую способность предсказывать растворимость лекарственных препаратов из собранного набора данных. Модель позволила предсказать растворимость 187 препаратов при различных параметрах состояния с приемлемой точностью (RMSE = 0.12 log ед. и AARD = 1.8%). Модель CatBoost с учетом температуры плавления соединений и 60 дескрипторов CDK смогла удовлетворительно предсказать растворимость препаратов, не вошедших в исходный набор данных. Предсказательные возможности моделей машинного обучения и результаты подхода на основе cDFT сравнивались для набора из 12 нестероидных противовоспалительных препаратов. В итоге, при наличии строго определенных входных параметрах, подход на основе cDFT демонстрирует точность, близкую к результатам, полученным с помощью ML-модели. Несмотря на существующие ограничения cDFT, связанные с нетривиальностью теоретической оценки вклада сублимации и более низкой скоростью расчета по сравнению с ML-моделями, он демонстрирует более точное представление физического поведения изотерм растворимости. Напротив, ML-модели, как и ожидалось, плохо справляются с экстраполяцией значений растворимости за пределы диапазона параметров состояния, присутствовавших в исходном наборе данных.

Публикации

1. Белов К.В., Брель В., Соборнова В.В., Федорова И.В., Ходов И.А. Conformational Analysis of 1,5-Diaryl-3-Oxo-1,4-Pentadiene Derivatives: A Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy Investigation International Journal of Molecular Sciences, V.24, N.23, P.16707. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ijms242316707

2. Белов К.В., Дышин А.А., Крестьянинов М.А., Соборнова В.В., Ходов И.А., Киселев М.Г. Conformational Analysis of Flufenamic Acid in SC-CO2 by 2D NOESY Russian Journal of Physical Chemistry B, Vol. 17, No. 7, pp. 53–59. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1134/S1990793123070023

3. Будков Ю.А., Брандышев П.Е., Каликин Н.Н. Theory of self-coacervation in semi-dilute and concentrated zwitterionic polymer solutions Soft Matter, V.19, N.18, P.3281-3289. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1039/d3sm00140g

4. Будков Ю.А., Каликин Н.Н. Macroscopic forces in inhomogeneous polyelectrolyte solutions Phys. Rev. E, V.107, N.2, P.024503. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1103/PhysRevE.107.024503

5. Ксенофонтов А.А., Исаев Я.И., Луканов М.М., Макаров Д.М., Эвентова В.А., Ходов И.А. Березин М.Б. Accurate prediction of 11B NMR chemical shift of BODIPYs via machine learning Phys. Chem. Chem. Phys., V. 25, N.13, P. 9472–9481. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1039/d3cp00253e

6. Опарин Р.Д., Крестьянинов М.А., Ивлев Д.В., Киселев М.Г. Molecular Mechanism of Conformational Crossover of Mefenamic Acid Molecules in scCO2 Materials, T.16, N.4, P.1403. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ma16041403

7. Опарин Р.Д., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Chemometric approaches as an effective way to study conformer populations of lidocaine molecules in supercritical carbon dioxide Journal of Molecular Liquids, V.385, P.122441. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2023.122441

8. Ходов И.А., Белов К.В., Крестьянинов М.А., Соборнова В.В., Дышин А.А., Киселев М.Г. Does DMSO affect the conformational changes of drug molecules in supercritical CO2 Media? Journal of Molecular Liquids, V.384, P.122230. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2023.122230

9. Ходов И.А., Белов К.В., Соборнова В.В., Дышин А.А., Киселев М.Г. Exploring the temperature-dependent proportions of lidocaine conformers equilibria in supercritical carbon dioxide via NOESY Journal of Molecular Liquids, V.387, P.122620. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2023.122620

10. Ходов И.А., Соборнова В.В., Муллоярова В.В., Белов К.В., Дышин А.А., де Карвальо Л.Б., Толстой П.М., Киселев М.Г. Exploring the Conformational Equilibrium of Mefenamic Acid Released from Silica Aerogels via NMR Analysis Int. J. Mol. Sci., V.24, N.8, P.6882. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ijms24086882

11. Белов К.В., Дышин А.А., Киселев М.Г., Соборнова В.В., Ходов И.А. Определение параметров кинетики сорбции аэрогелей в скСО2 методами спектроскопии ЯМР 13С и RRCOSY ХХVI всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием), Нижний Новгород, 18-20 апреля 2023 г., С. 398. (год публикации - 2023)

12. Белов К.В., Дышин А.А., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г., Ходов И.А. NOESY в определении преобладающей конформации толфенамовой кислоты в среде ск-СО2. XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С. 228-231. (год публикации - 2023)

13. Белов К.В., Ходов И.А., Дышин А.А., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Изучение температурной зависимости конформационных равновесий лидокаина в скСО2 с помощью NOESY. XII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения»- 18 - 22 сентября 2023 г. - г. Иваново, Россия., С. 98-99. (год публикации - 2023)

14. Дышин А.А., Кузьмиков М.С., Торшинина Н.А., Киселев М.Г. Синтез кремниевых аэрогелей золь-гель методом и их допирование мефенамовой кислотой в среде сверхкритического диоксида углерода XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С.305-308. (год публикации - 2023)

15. Ивлев Д.В., Киселев М.Г. Конформационное многообразие мефенамовой кислоты в сверхкритическом диоксиде углерода. Молекулярно-динамическое моделирование XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С.315-316. (год публикации - 2023)

16. Каликин Н.Н., Макаров Д.М., Будков Ю.А., Киселев М.Г. Оценка растворимости соединений в скСО2: Сравнение методов на основе ML и CDFT. XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С.315-316. (год публикации - 2023)

17. Кузьмиков М.С., Дышин А.А., Киселев М.Г. Получение аэрогелей на основе диоксида кремния и полисахаридов, и их допирование активныс фармацевтическим инградиентом в сверхкритическом диоксиде углерода XII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения»- 18 - 22 сентября 2023 г. - г. Иваново, Россия., С. 128-129. (год публикации - 2023)

18. Кузьмиков М.С., Дышин А.А., Торшинина Н.А., Киселев М.Г. Получение аэрогелей на основе крахмала, их импрегнация лидокаином в среде сверхкритического диоксида углерода XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С.220-223. (год публикации - 2023)

19. Опарин Р.Д., Ивлев Д.В., Киселев М.Г. Импрегнация аэрогеля мефенамовой кислотой в среде сверхкритического диоксида углерода. Молекулярно-динамическое моделирование. XII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения»- 18 - 22 сентября 2023 г. - г. Иваново, Россия., С. 40. (год публикации - 2023)

20. Опарин Р.Д., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Движущая сила конформационного кроссовера мефенамовой кислоты, растворенной в сверхкритическом СО2. XII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения»- 18 - 22 сентября 2023 г. - г. Иваново, Россия, С. 34-35. (год публикации - 2023)

21. Опарин Р.Д., Крестьянинов М.А., Киселев М.Г. Конформационный кроссовер мефенамовой кислоты в разбавленом растворе в скСО2. XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С. 147-149. (год публикации - 2023)

22. Соборнова В.В., Белов К.В., Дышин А.А., Киселев М.Г., Ходов И.А. Методика проведения процессов сорбции полиметилметакрилата сверхкритическим диоксидом углерода при помощи методов спектроскопии ЯМР 13С и RRCOSY Инновационные материалы и технологии – 2023. Материалы международной научно-технической конференции молодых ученых г. Минск, Республика Беларусь, 21-23 марта 2023 г., С. 53-56. (год публикации - 2023)

23. Ходов И.А. ЯМР спектроскопия применительно к исследованию лекарственных соединений в растворах и флюидах ХХVI всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием), Нижний Новгород, 18-20 апреля 2023 г., С. 11. (год публикации - 2023)

24. Ходов И.А. Методы ЯМР для определения характеристик конформеров лекарственных соединений в сверхкритическом СО2. XII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения»- 18 - 22 сентября 2023 г. - г. Иваново, Россия., С. 201-202. (год публикации - 2023)

25. Ходов И.А., Белов К.В., Дышин А.А., Киселев М.Г. Особенности проведения конформационного анализа малых молекул плохо растворимых лекарственных соединений в ск-СО2 методами ЯМР спектроскопии XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С. 150-153. (год публикации - 2023)

26. Эвентова В.А., Белов К.В., Ходов И.А., Киселев М.Г. Перспектива использования ск-СО2 для получения сольватоморфов арбидола XII Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 3-8 июля 2023 года, С. 311-313. (год публикации - 2023)

27. Эвентова В.А., Белов К.В., Ходов И.А., Киселев М.Г. Determinarion of conformations by NOESY-spectroscopy to predict the crystallization features of umifenovir XII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения»- 18 - 22 сентября 2023 г. - г. Иваново, Россия., С. 201-202. (год публикации - 2023)

28. Эвентова В.А., Белов К.В., Ходов И.А., Киселев М.Г. Изучение конформационного равновесия молекул умифеновира в СкСО2 методом ЯМР-спектроскопии Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений Сборник тезисов VII Всероссийской молодежной конференции (г. Уфа, 23 – 24 ноября 2023 г.), C.179-180 (год публикации - 2023)

29. - Аэрогель «вернет в строй» перспективное лекарство InScience СМИ ЭЛ, № ФС 77 - 79526 (год публикации - )