Возможности использования мультипотентных мезенхимных стромальных клеток для профилактики и лечения острой реакции трансплантат против хозяина: изучение их иммуномодулирующих свойств для повышения эффективности их применения в клеточной терапии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-00102

НазваниеВозможности использования мультипотентных мезенхимных стромальных клеток для профилактики и лечения острой реакции трансплантат против хозяина: изучение их иммуномодулирующих свойств для повышения эффективности их применения в клеточной терапии

Руководитель Петинати Наталия Арнольдовна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №11 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований» (11)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК), аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), цитокины, пролиферация, дифференцировка

Код ГРНТИ76.29.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Конечной целью данной работы является разработка новых протоколов применения мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (ММСК) для лечения и профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и изучение иммуномодулирующих свойств этих клеток для повышения эффективности их применения в клеточной терапии. ММСК – клетки стромы костного мозга, которые достаточно легко культивировать и мультиплицировать in vitro. ММСК секретируют различные цитокины, ростовые факторы и молекулы внеклеточного матрикса, за счет которых приобретают уникальные иммуномодулирующие свойства. Кроме того, на ММСК не экспрессированы молекулы большого комплекса гистосовместимости, за счет чего они практически не вызывают иммунного ответа. Считается, что для применения в клинике можно использовать клетки, полученные от любого донора, без контроля тканевой совместимости. Результаты исследований in vitro показали, что ММСК могут быть использованы для предотвращения развития и лечения РТПХ. На основании полученных данных ММСК начали применять в клинике для лечения РТПХ. Однако механизм их иммуномодулирующего действия остается неизвестным, а работы на животных моделях пока не дали однозначных результатов. В настоящее время в ФГБУ ГНЦ Минздрава РФ проводится рандомизированное клиническое исследование II фазы по профилактике острой РТПХ с помощью ММСК, полученных от доноров СКК (получено разрешение этического комитета и протокол зарегистрирован в системе ClinicalTrials.gov, номер протокола NCT01941394). В некоторых случаях ММСК используются для лечения РТПХ. При трансплантации костного мозга от родственного донора для профилактики РТПХ используются ММСК, полученные от того же донора. В этом случае данный метод профилактики оказался успешным (частота развития РТПХ в группе пациентов, получавших ММСК, в 4 раза ниже, чем в контрольной, то есть существенно эффективнее стандартных методов профилактики). Однако в некоторых случаях даже у больных, получивших ММСК, развивается РТПХ. При алло-ТГСК от неродственного донора не всегда удается получить ММСК от того же донора. Профилактика РТПХ с помощью ММСК от стороннего донора у этих пациентов оказалась гораздо менее эффективной (не обнаружено достоверных отличий от контрольной группы). Отсутствие ММСК от неродственных доноров связано как с особенностями культивирования длительно транспортированного костного мозга, так и с тем, что часто в качестве трансплантата используется не костный мозг, а мобилизованные стволовые кроветворные клетки. В связи со всем вышеперечисленным, для успешного клинического применения ММСК необходимо фундаментальное исследование их основных свойств и подбор оптимальных условий культивирования. Полученные знания позволят разработать клеточный продукт, обладающий лучшей способностью предотвращать развитие РТПХ, и также могут повысить эффективность лечения аутоиммунных заболеваний и РТПХ с помощью ММСК. С этой целью в проекте планируется изучение ростовых характеристик донорских костномозговых ММСК, используемых для профилактики РТПХ, оптимизация условий культивирования этих клеток, подбор факторов, способных усилить иммуномодулирующие свойства ММСК. Также в ММСК будет исследована экспрессия генов, отвечающих за морфогенез, дифференцировку и способность модулировать иммунный ответ. Ожидается выявить механизмы и причины неэффективного использования ММСК в клинике и подобрать оптимальные условия культивирования этих клеток. Таким образом, разработка принципиально новых биомедицинских технологий с применением ММСК является актуальной задачей лечения больных после алло-ТГСК, а исследование основных характеристик этих клеток является принципиально новым и имеет как фундаментальное, так и прикладное значение.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Петинати Н.А., Сац Н.В., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Индивидуальные различия мультипотентных мезенхимных стромальных клеток, проявляющиеся при взаимодействии с лимфоцитами КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ, № 2, стр.129-134 (год публикации - 2018)
10.1007/s10517-018-4218-3

2. Петинати Н.А., Дризе Н.И., Сац Н.В., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Дроков М.Ю., Дубняк Д.С., Крайзман А.А., Нарейко М.В., Попова Н.Н., Фирсова М.В., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Recovery of Donor Hematopoiesis after Graft Failure and Second Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Intraosseous Administration of Mesenchymal Stromal Cells Stem Cells International, Volume 2018 (2018), Article ID 6495018, 7 pages (год публикации - 2018)
10.1155/2018/6495018

3. Петинати Н.А., Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Бигильдеев А.Е., Сац Н.В., Шипунова И.Н., Дризе Н.И., Гальцева И.В., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Effective and ineffective samples of mesenchymal multipotent stromal cells used for acute GVHD prophylaxis after allogeneic bone marrow transplantation differ in the expression level of HLA-DR when co-cultured with activated lymphocytes Blood, vol. 130 no. Suppl 1 5494 (год публикации - 2017)

4. Петинати Н.А., Сац Н.В., Дризе Н.И., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Фирсова М.В., Попова Н.Н., Дубняк Д.С., Королева О.М., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Intraosseous Administration of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells to Patients with Graft Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Blood, vol. 130 no. Suppl 1 5475 (год публикации - 2017)

5. Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Гальцева И.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. THE STUDY OF LYMPHOCYTES SUBPOPULATIONS IN PERIPHERAL BLOOD OF PATIENTS WITH AND WITHOUT GVHD PROPHYLAXIS BY MEANS OF MULTIPOTENT MESENCHYMAL STROMAL CELLS AFTER ALLOGENEIC BMT HemaSphere, 2018 2(s1) p.156 (год публикации - 2018)

6. Петинати Н.А., Дризе Н.И., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Фирсова М.В., Попова Н.Н., Дубняк Д.С., Королева О.М., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Внутрикостное введение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток больным с несостоятельностью трансплантата после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: анализ приживления и последующее восстановление кроветворения Гены и клетки, том 12, №3, стр.193 (год публикации - 2017)

7. Петинати Н.А., Капранов Н.М., Бигильдеев А.Е., Попова М.Д., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Изменение свойств мультипотентных мезенхимных стромальных клеток под действием интерферона-гамма Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 163 (2), с. 230-234 (год публикации - 2017)
10.1007/s10517-017-3773-3

8. Петинати Н.А., Кузьмина Л.А., Сац Н.В., Дризе Н.И., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Васильева В.А., Дроков М.Ю., Михальцова Е.Д., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Stromal microenvironment components damage in patients with graft failure after allogeneic hematopoietic stem cells transplantation Haematologica, Том: 101 Стр.: 246-246 Приложение: 1 Аннотация к встрече: P628 (год публикации - 2016)

9. Петинати Н.А., Бигильдеев А.Е., Шипунова И.Н., Попова М.Д., Дризе Н.И., Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Изменения основных свойств мультипотентных мезенхимных стромальных клеток под действием интерферона гамма Гематология и трансфузиология, Том 61, номер: S1(1), страница 62 (год публикации - 2016)

10. Кузьмина Л.А., Петинати Н.А., Сац Н.В., Дризе Н.И., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Васильева В.А., Дроков М.Ю., Михальцова Е.Д., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Long‑term survival of donor bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells implanted into the periosteum of patients with allogeneic graft failure International Journal of Hematology, v.104, N 3, p.403-407 (год публикации - 2016)
10.1007/s12185-016-2014-2

11. Петинати Н.А., Шипунова И.Н., Сац Н.В., Бигильдеев А.Е., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Alterations between effective and ineffective multipotent mesenchymal stromal cells used for acute graft versus host disease prophylaxis Medical Research Archives, Vol. 4, issue 1 (год публикации - 2016)
10.18103/mra.v4i1.501

12. Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Alterations in T-cell subpopulations after co-culturing with MSCs derived from different donors Haematologica, Том 102, Номер S1, Страница 450 (год публикации - 2017)

13. Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Петинати Н.А., Бакшинскайте М.В., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Сокультивирование мультипотентных мезенхимных стромальных клеток с аутологичными и аллогенными лимфоцитами Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 164, Номер 10, Страницы 442-448 (год публикации - 2017)

14. Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Гальцева И.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Alterations in t-cells subpopulations after co-cultivation with multipotent mesenchymal stromal cells Haematologica, Том 102, Номер S1, Страница 451 (год публикации - 2017)

15. Петинати Н.А., Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Бакшинскайте М.В., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Interaction of multipotent mesenchymal stromal cells with lymphocytes reduces their immunoprivileged property Haematologica, Том 102, Номер S1, Страница 452 (год публикации - 2017)

16. Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Петинати Н.А., Бакшинскайте М.В., Гальцева И.В., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г Immune privileged features of multipotent mesenchymal stromal cells are lost after co-cultivation with allogeneic lymphocytes in vitro Blood, Том 128, номер 22, страница 5722 (год публикации - 2016)

17. Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Бакшинскайте М.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Interaction of multipotent mesenchymal stromal cells and lymphocytes ebmt 2017, A172, страница 146 (год публикации - 2017)

18. Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Гальцева И.В., Бакшинскайте М.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Alterations of multipotent mesenchymal stromal cells induced by interaction with allogeneic lymphocytes in vitro International Journal of Stem Cell Research and Transplantation (IJST), 5(2), 277-286 (год публикации - 2017)
10.19070/2328-3548-1700042

19. Кузьмина Л.А., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Васильева В.А., Дроков М.Ю., Михальцова Е.Д., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г Приживление и длительное существование донорских мультипотентных мезенхимных стромальных клеток у больных после их введения в кость Гематология и трансфузиология, Том 61, номер: S1(1), страница 52 (год публикации - 2016)

20. Петинати Н.А., Кузьмина Л.А., Дризе Н.И., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Васильева В.А., Дроков М.Ю., Михальцова Е.Д., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Long-term survival of donors bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells intraosseous introducted to patients with allogeneic graft failure Bone marrow transplantation, Том:51 Приложение: 1 Стр.: S319-S319 (год публикации - 2016)
10.1038/bmt.2016.49

Публикации