КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 21-14-00008

НазваниеНеканонические механизмы регуляции митохондриальной трансляции в клетках человека

Руководитель Каменский Петр Андреевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова митохондрии, трансляция, инициация трансляции, факторы трансляции, рибосомы

Код ГРНТИ34.15.15

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Митохондрии являются важнейшими органеллами практически всех эукариотических клеток, выполняя множество функций, таких как биосинтез АТФ, образование железосерных кластеров, участие в апоптозе, метаболизме жирных кислот, и т. п. Согласно общепринятой эндосимбиотической теории, митохондрии произошли путем поглощения прокариота – предшественника, сходного с альфа-протеобактериями, бактериальным предком эукариот, и за миллиарды лет эволюции практически полностью утратили первоначальный геном. Большая часть генетической информации была перенесена в ядро или же утрачена. Более 99% митохондриальных белков современных эукариот закодированы в ядре, синтезируются в цитозоле, а затем импортируются в митохондрии. Тем не менее, митохондрии сохранили собственный геном, несущий гены около 10 белков – компонентов комплексов цепи окислительного фосфорилирования, набора тРНК и рибосомных РНК. Помимо этого, в органеллах функционируют аппараты репликации, транскрипции и биосинтеза белка. Исследования митохондриальной трансляции привлекают внимание многих ученых по всему миру, поскольку любые нарушения в этом процессе приводят к митохондриальной дисфункции и развитию многих тяжелых заболеваний, таких как нейропатии, мышечные дистрофии, нейродегенративные заболевания и т.д. Ранее считалось, что биосинтез белка в митохондриях организован по бактериальному типу, однако исследования последних лет показали, что митохондриальная трансляция хоть и имеет сходства с бактериальной, однако обладает рядом существенных отличий. В первую очередь, митохондриальные рибосомы, в отличие от бактериальных, обладают существенно большим содержанием белка относительно РНК, что, по всей видимости, связано с эволюционным замещением функций отдельных участков рибосомных РНК белками. Помимо этого, по данным криоэлектронной микроскопии, в миторибосомах млекопитающих отсутствует 5S рРНК, а ее место в занимает валиновая (у человека) или фенилаланиновая (у свиней) тРНК. Кроме различий в структурах самих рибосом, биосинтез белка в бактериях и митохондриях существенно отличается в контексте регуляции этого процесса. Так, во всех исследованных аппаратах митохондриальной трансляции отсутствует абсолютно необходимый в бактериях фактор инициации 1, а его функции, по крайней мере у дрожжей и млекопитающих, выполняет небольшой домен фактора инициации 2. Кроме этого, как было показано в нашей лаборатории, отсутствие третьего фактора инициации трансляции (IF3), абсолютно необходимого для инициации биосинтеза белка у бактерий, не приводит к полной остановке трансляции в митохондриях дрожжей, а является причиной разбалансировки синтеза белка. Аналогичные результаты получены нами и для митохондрий человека, при этом в отсутствие митохондриального IF3 у дрожжей снижается синтез компонентов цитохром с оксидазы, а в митохондриях человека – одного из компонентов АТФ-синтетазы. Важным фактором, определяющим необходимость тонкой регуляции митохондриальной трансляции, является необходимость ее координации с биосинтезом митохондриальных белков в цитозоле для стехиометрически корректной сборки комплексов дыхательной цепи. В митохондриях дрожжей специфическая регуляция трансляции отдельных митохондриальных мРНК обеспечивается набором особых белков – трансляционных активаторов, взаимодействующих с протяженными 5’-нетранслируемыми областями (НТО) и определяющими эффективность биосинтеза закодированных в митохондриях полипептидов. При этом митохондриальные мРНК млекопитающих практически лишены НТО, кроме того у них к настоящему времени выявлен только один истинный трансляционный активатор – белок TACO1, регулирующий трансляцию мРНК COI. Принципы регуляции трансляции других мРНК в митохондриях млекопитающих остаются практически неизученными. Одной из предлагаемых в научном сообществе концепций регуляции митохондриальной трансляции у млекопитающих является предположение о том, что в митохондриях существуют отдельные пулы миторибосом, специализирующихся на трансляции отдельных мРНК. Миторибосомы из различных пулов обладают сходной структурой, однако отличаются друг от друга наличием тех или иных белковых факторов, обуславливающих специфичность инициации трансляции той или иной мРНК. В рамках предлагаемого проекта мы планируем выяснить механизмы регуляции трансляции в митохондриях млекопитающих. Для этого мы предполагаем использовать комплексный подход с применением методов биоинформатики, молекулярной биологии и биохимии. Мы вычленим круг миторибосомных белков-кандидатов, способных дифференцировать инициацию трансляции тех или иных мРНК, после этого оценим эффект нокдауна или нокаута соответствующих генов на митохондриальную трансляцию и функциональную активность митохондрий. Помимо этого, мы планируем оценить возможную роль факторов инициации (mtIF2 и mtIF3) в дискриминации специфичности трансляции отдельных митохондриальных мРНК.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---