Математические модели и методы мультифизического описания и анализа иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-11-00116

НазваниеМатематические модели и методы мультифизического описания и анализа иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях

Руководитель Бочаров Геннадий Алексеевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук , г Москва

Конкурс №80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах; 01-205 - Математические модели в науках о живом

Ключевые слова Математическое моделирование, иммунная система, клеточные ансамбли, регуляторные сети, внутриклеточная регуляция, эволюционная динамика, информационная сложность, инфекционные заболевания

Код ГРНТИ27.35.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Современная иммунология, при анализе механизмов инфекционных заболеваний человека, в основе которых лежат процессы реагирования иммунной системы, и решении задачи прогнозирования их динамики сталкивается целым рядом фундаментальных проблем. К ним относятся - высокая размерность пространства состояний системы, многовариантность режимов динамики патологических процессов, нелинейность регуляторных сетей, гетерогенность и вариабельность популяций клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Их решение связано с разработкой и применением математических и компьютерных инструментов моделирования иммунных процессов, сочетающих информативность механистического подхода с производительностью методов машинного обучения. Это позволит перейти к количественному мульти-физическому описанию динамики иммунной системы в пространстве разнообразных физических и фенотипических признаков, причинно-следственному анализу патологических процессов и максимально точному прогнозированию реакции системы на многокомпонентные терапевтические воздействии. Целью данного проекта является разработка новых классов математических моделей и методов для реализации мульти-физического описания и анализа закономерностей функционирования иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях. Для построения математических моделей, отвечающих требованиям современного уровня исследований в области иммунологии, будут использоваться системы с распределенными параметрами в пространстве фенотипических признаков (например, аффинитет/авидность рецепторов) и физических характеристик, сетевые модели взаимодействия клеточных ансамблей, структурные модули внутриклеточной регуляции. Принципиально новыми элементами моделирования и анализа будут (1) использование методов эволюционной динамики на адаптивных ландшафтах для описания связности популяций клеток иммунной системы и клонального репертуара под действием случайного антигенного форсинга, (2) формирование ландшафтов приспособленности для оценивания информационно-энтропийных характеристик системы и прогнозирования изменения её сложности и системной эффективности, (3) описание иерархической организации регуляторных процессов и (4) применение алгоритмов мета-анализа для калибровки процессов, описываемых в моделях. Программная реализация моделей будет базироваться на разработке высокопроизводительных методов и эффективных алгоритмов решения широкого спектра задач компьютерного моделирования. В их числе - численное исследование траекторий динамики детерминистических, стохастических и гибридных моделей мульти-физических процессов иммунных реакций, пространственно-временное моделирование эволюции структур иммунной системы, ассимиляция экспериментальных и клинических данных, анализ чувствительности и идентификация регуляторных контуров различного уровня детализации, решение задач прогнозирования динамики инфекционных заболеваний и оптимального управления патологическими состояниями. Для параметризации в моделях причинно-следственных отношений между компонентами иммунной системы будут использоваться результаты мульти-физических и мульти-омиксных исследований инфекционных заболеваний (ВИЧ-1, вирусный гепатит, SARS-CoV-2 и экспериментальной вирусной инфекции ВЛХМ). Выполнение задач данного междисциплинарного проекта предполагает взаимодействие исследователей, работающих в области математического моделирования, математической иммунологии, вычислительной математики, иммунологии в кооперации с исследователями из Университета имени Помпеу Фабры (г. Барселона).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Савинков Р.С. Multiphysics modelling of immune processes using distributed parameter systems Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, vol. 38, no. 5, 2023, pp. 279-292 (год публикации - 2023)
10.1515/rnam-2023-0021

2. Сергеева Ю.Д., Гребенников Д.С., Казелла В., Себоллада Рика П., Мейерханс А.Ф., Бочаров Г.А. Mathematical Model Predicting the Kinetics of Intracellular LCMV Replication Mathematics (MDPI), 11, no. 21: 4454 (год публикации - 2023)
10.3390/math11214454

3. Минео Х., Суворов В., Саакян Д.Б. Investigation of the Product of Random Matrices and Related Evolution Models Mathematics (MDPI), 11, no. 15: 3430 (год публикации - 2023)
10.3390/math11153430

4. Перцев Н.В., Логинов К.К. Стохастическое моделирование в иммунологии на основе стадия-зависимой структуры с немарковскими ограничениями для динамики отдельных клеток и патогенов Математическая биология и биоинформатика, Том 18, номер 2, стр. 543-567 (год публикации - 2023)
10.17537/2023.18.543

5. Валентина Казелла, Ева Доменьо-Вилья, Анна Эстеве-Кодина, Мирейя Педрагоса, Паула Себоллада Рика, Энрик Видаль, Иван Де ла Рубиа, Кристина Лопес-Родригес, Геннадий Бочаров, Хорди Аргилагет, Андреас Мaйерханс Differential kinetics of splenic CD169+ macrophage death is one underlying cause of virus infection fate regulation Cell Death & Disease (год публикации - 2023)
10.1038/s41419-023-06374-y

6. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Желткова В.В., Савинков Р.С. Математическое моделирование иммунной системы: мульти-физический подход к описанию структуры и функционирования Сборник статей III Всероссийской конференции с международным участием, стр. 8-10. Издательство: Петрозаводск : МЦНП «НОВАЯ НАУКА», 2023. — 120 с. (год публикации - 2023)
10.46916/20112023-978-5-00215-130-1

7. Казелла В., Себолада В., Аргилагет Дж., Видаль Э., Гонсалес-Као М., Гуэрри-Фернандес Р., Бочаров Г.А., Мейерханс А.Ф. Anti-PD-L1 Immunotherapy of Chronic Virus Infection Improves Virus Control without Augmenting Tissue Damage by Fibrosis Viruses, 16(5):799, 1-9 (год публикации - 2024)
10.3390/v16050799

8. Гребенников Д.С., Пивоваров Б.Д., Савинков Р.С., Лобов Г.И., Бочаров Г.А. Multi-physics approach to model the lymph transport in the murine immune system Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, vol. 39, no. 5, 2024, pp. 273-287 (год публикации - 2024)
10.1515/rnam-2024-0024

9. Локки М., Гребенников Д.С., Сазонов И.А., Лопес-Гарсия М., Логинова М.Ю., Мейерханс А.Ф., Бочаров Г.А., Молина-Пэрис С. Exploring the Therapeutic Potential of Defective Interfering Particles in Reducing the Replication of SARS-CoV-2 Mathematics, 12(12), 1904: 1-28 (год публикации - 2024)
10.3390/math12121904

10. Братусь А.С., Гребенников Д.С., Бочаров Г.А. Dynamic Programming-Based Approach to Model Antigen-Driven Immune Repertoire Synthesis Mathematics, 12(20), 3291. 1-20 (год публикации - 2024)
10.3390/math12203291

11. Перцев Н.В. Устойчивость решений линейных систем дифференциальных уравнений динамики популяций с переменным запаздыванием Математические труды, Т. 27, № 3, С.74-98 (год публикации - 2024)
10.25205/1560-750X-2024-27-3-74-98

12. Перцев Н.В., Бочаров Г.А., Логинов К.К. Математическое моделирование начального этапа развития ВИЧ-1 инфекции в лимфоузле Математическая биология и биоинформатика , 19(1):112-154 (год публикации - 2024)
10.17537/2024.19.112

13. Суворов В., Саакян Д.Б. Optimality and extinction in a mutator model for host–parasite coevolution Physica A: Statistical Mechanics and its Applications, Volume 656, 15 December 2024, 130208 (год публикации - 2024)
10.1016/j.physa.2024.130208

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Основная функция иммунной системы человека и животных заключается в контроле и поддержании антигенного гомеостаза внутренней среды организма. Исследована модель совместной динамики популяции размножающихся патогенов и адаптации клонального репертуара иммунной системы, определяющего гомеостаз антиген-специфических клеток. В модели скорость размножения патогенов зависит от разности характеристик их антигенности и специфичности рецепторов лимфоцитов и параметров, определяющих степень снижения скорости роста численности патогенов, чувствительности и кросс-реактивности клонов. Определены закономерности иммунного контроля популяций патогенов с учетом их мутаций и синтеза клонального репертуара в ответ на антигенный форсинг. Разработана и калибрована математическая модель внутриклеточного размножения вирусов SARS-CoV-2 дикого типа (WT) в присутствии (ко-инфекции) дефектных интерферирующих вирусных частиц (DIPs). Количественно предсказано влияние ко-инфекции DIP на репликацию инфекционных вирусов WT, в частности то, как доза DIP влияет на количество произведенных вирусных частиц WT и вероятность развития продуктивной инфекции. Результаты моделирования могут быть использованы в качестве рационального руководства при разработке разнообразных вариантов DIPs и режимов их применения в качестве терапевтического средства при неблагоприятных формах течения COVID-19. Данный блок отвечает практической задаче применения мульти-физических моделей для изучения эффективности комбинированных режимов терапии и возможности включения в них новые противовирусные средства в виде DIPs. Разработано семейство вложенных математических моделей динамики вирусной инфекции и иммунного ответа, представляющих собой системы с запаздыванием и распределенными параметрами, в пространстве физических координат (1D), антигенных признаков (1D) и антиген-специфических рецепторов лимфоцитов (1D). Исследовано влияние уровня метаболизма CD4+ Т-лимфоцитов и плейотропное (антивирусный, анти-пролиферативный и проапототический эффекты) действие интерферона (ИФН) на развитие внутриклеточной инфекции ВИЧ-1 и динамики инфекционного заболевания, вызванного вирусами SARS-CoV-2. Показано, что учет плейотропного действия приводит к замедлению процесса элиминации вирусов (предпосылка для формирования длительного ковида), а при усилении ответа системы ИФН – формируется ситуация, соответствующая сценарию тяжелого течения COVID-19. На основе подхода Кроу-Кимуры к описанию эволюции репликаторных систем разработана математическая модель коэволюции системы хозяин-патоген, в которой учитывается специфичность генов при взаимодействии хозяина и патогена, роль мутаций и отбора. Предполагается, что организм хозяина защищен от патогенов после мутации в специальном гене и трансформации в генотип-мутатор. Получены оценки пороговой частоты мутаций, выше которой патогены исчезают вследствие адаптации защитной системы хозяина, и минимального порогового значения для параметра взаимодействия, при котором имеет место развитие инфекции. Построена детерминированная многокомпонентная математическая модель динамики ВИЧ-1 инфекции в отдельном ЛУ в начальный период развития инфекции с учетом клеток-мишеней и формирования Т-клеточного ответа. Исследована чувствительность динамики переменных модели к соотношениям интенсивностей контактов вирионов с наивными CD4+ Т-лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками (ДК) и соотношениям интенсивностей контактов наивных CD4+ Т-лимфоцитов и латентно-инфицированных клеток с ДК, захватившими вирионы в ЛУ. Разработан и численно исследован модифицированный вариант модели, на основе которой рассмотрены четыре закона распределения времени жизни продуктивно-инфицированных клеток: равномерное, два степенных и экспоненциальное. Получено, что при экспоненциальном законе распределения основная часть траекторий численности вирионов и инфицированных клеток попадает в нулевое поглощающее состояние за более короткий промежуток времени. Построена многокомпартментная модель ЛС мышей. Для описания дренажной функции лимфатических узлов, нам построена модель лимфотока через ЛУ, основанная на уравнениях Дарси - Старлинга в трехмерной пространственной постановке для парадигматических геометрических моделей ЛУ с одним и тремя входными сосудами, и одним выходным, и показано, что для нормальной дренажной функции ЛУ необходимы активные сокращения ЛУ. Коллегами из Лаборатории биологии инфекций (др. Майерханс, УПФ, Барселона) были проведены эксперименты по изучению опосредованного иммунотерапией (антитела к PD-L1) восстановления функциональности CD8+ Т-клеток, снижения вирусной нагрузки и выраженности фиброза лимфоидной ткани. Показано, что иммунотерапия успешно восстанавливала функцию Т-клеток без ухудшения ранее существовавшего фиброза. Построена математическая модель гомеостаза истощенных Т-клеток при хронической инфекции ВЛХМ и установлено, что после проведения иммунотерапии значения скоростей деления и дифференцировки истощенных Т-клеток повышаются. Определены пределы эффективности такой терапии по критерию снижения уровня вирусной нагрузки. Для исследования процессов локальных повреждений тканей легких на течение инфекции SARS-CoV-2 разработана системная модель динамики тяжелой формы COVID-19, в которой рассмотрены три компартмента: плоский клеточный слой альвеол лёгкого; компартмент лимфатических узлов, в котором осуществляется активация гуморального иммунного ответа; и компартмент кровеносной системы, через который осуществляется перенос антител. Феноменологически учитывается зависимость интенсивности гуморального иммунного ответа от уровня кислорода в ЛУ. Для анализа эффекта локальных повреждений структуры и функции лимфоидных органов при хронических инфекциях, в разработанной 3D-модели стационарного лимфотока на основе уравнения Дарси, уравнения неразрывности и уравнения Старлинга в ЛУ с тремя афферентными лимфатическими сосудами, было изучено влияние следующих параметров модели: коэффициента проницаемости кортекса в уравнении Дарси (фиброз); коэффициента фильтрации лимфы в кровеносные сосуды, равномерно пронизывающие кортикальную область лимфоузла (нарушение проницаемости кровеносных сосудов); и параметра разности между онкотическим давлением крови и лимфы (нарушение микроциркуляции, гемостаз и лимфостаз). Один из блоков исследований по проекту отражен в СМИ: https://nauka.tass.ru/nauka/19651005 https://iz.ru/1634380/2024-01-15/vyiavlen-mekhanizm-prevrashcheniia-ostrogo-zabolevaniia-v-khronicheskoe https://tula.mk.ru/science/2024/01/16/uchenye-rf-rasskazali-tulyakam-kak-ostrye-zabolevaniya-prevrashhayutsya-v-khronicheskie.html https://indicator.ru/medicine/uchenye-nashli-tochku-nevozvrata-pri-razvitii-khronicheskikh-virusnykh-infekcii-29-12-2023.htm

Публикации