От «стола» ученого до больничной койки — именно так можно наиболее емко описать трансляционную медицину. Она призвана ускорить перенос достижений фундаментальной науки из лабораторий в реальную клиническую практику, где их можно будет использовать для создания новых подходов к лечению заболеваний. Потенциал трансляционной медицины крайне высок — благодаря ей в будущем мы сможем предсказывать, какой препарат будет лучше всего работать для конкретного пациента, подбирать протокол лечения персонально, быстрее разрабатывать новые лекарства и более точно диагностировать заболевания.
Трансляционная медицина охватывает широкий спектр областей, исследования в которых проводятся в том числе при поддержке РНФ, — это генная и таргетная терапия, тераностика, омиксные технологии, адресная доставка лекарств, тканевая инженерия, решение проблемы антибиотикорезистентности. Но чтобы результаты, полученные в научных институтах, успешно транслировались в сферу реального применения, необходима мощная государственная поддержка и тесная кооперация со стороны бизнеса. В нашем материале вместе с грантополучателями Фонда мы рассмотрели несколько перспективных направлений трансляционной медицины и поговорили о том, какие технологии внутри них сейчас развиваются наиболее активно, а также с какими проблемами они сталкиваются.
Расшифровка первого генома человека стоила примерно три миллиарда долларов. Среди ученых даже была популярна шутка: «один нуклеотид — один доллар». Сегодня секвенирование — достаточно рутинная процедура, которая доступна не только крупным организациям и институтам, но даже обычным людям.
Удешевление и быстрое развитие технологий привели к резкому росту популярности омиков — геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики. В основе этих направлений лежит комплексный подход, когда изучается уже не один ген, а их совокупность и то, как реализуется закодированная в них информация.
Ожидается, что благодаря омиксным технологиям врачи смогут подбирать лекарства более индивидуально, опираясь на «генетический паспорт» пациента. И такая терапия, вероятно, будет более эффективна, чем лечение по стандартному протоколу, ведь течение заболевания определяется множеством генетических факторов. Кроме того, у медиков появится возможность действовать на опережение. Они смогут не просто «тушить пожары», а проводить профилактические меры в соответствии с индивидуальными предрасположенностями человека.
Евгений Имянитов, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, руководитель отдела биологии опухолевого роста НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова
Большое число научных исследований в области медицины связаны с онкологией, что объясняется, во-первых, огромной медико-социальной значимостью этой проблемы, во-вторых, существованием множества отличающихся друг от друга видов рака, каждый из которых требует отдельного изучения, и, в-третьих, техническими возможностями – наличием доступного биоматериала, взятого с помощью биопсии или из удаленной у пациента опухоли.
В России эти исследования развиваются, несколько научных групп имеют хороший опыт внедрения результатов своих работ в клиническую практику. Например, наш коллектив очень много сделал для трансляции знаний о наследственных опухолевых синдромах в систему здравоохранения. Мы выявляем и расшифровываем гены, которые связаны с раком молочной железы, раком яичника, раком толстой кишки и так далее, при этом учитываем этнические факторы. Разработаны инновационные методы лечения наследственных карцином яичника. Много работ посвящено персонализированному подбору терапии для онкологических пациентов на основе молекулярных маркеров.
Но когда мы говорим о внедрении результатов такого типа – новых методов диагностики и схем лечения, надо понимать, что эти вещи не всегда монетизируются в привычном смысле этого слова. На мой взгляд, не стоит распространять шаблонные практики трансляции на всю медицину. Как хирург не будет патентовать и коммерциализировать новый способ выполнения операции, так и мы не всегда считаем уместным патентование рекомендаций по совершенствованию лабораторно-диагностических процедур или терапии. Многие научно-исследовательские работы в медицине, направленные на улучшение результатов лечения пациентов, очень нужны, но они не имеют предмета для патентования. Тем не менее, я не отрицаю необходимость коммерциализации научных результатов, она нужна, но она не может носить универсальный характер, применимый для всех направлений медицины и областей науки.
Поскольку в такой затратной сфере, как медицина, для окупаемости высокотехнологичной продукции компании должны иметь большой потенциальный рынок сбыта, я считаю, что государству нужно совершенствовать систему поощрения экспорта наукоемкой продукции. Думаю, это может стимулировать развитие медико-биологического сектора в нашей стране.
Виктор Згода, доктор биологических наук, руководитель Лаборатории системной биологии Научно-исследовательского института биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича
В отличие от секвенирования нуклеиновых кислот – расшифровки ДНК и РНК, которая как самостоятельная область исследований уже вошла в широкую частную практику и позволяет диагностировать ряд заболеваний, такие направления, как протеомика и метаболомика, еще набирают обороты, дополняя знания, полученные при помощи секвенирования. Мы, наряду с десятками научных групп в России, изучаем дифференцировку клеток – как клетки делятся, и как мы можем повлиять на этот процесс. Мы исследуем клетки рака крови – проводим разные манипуляции, расшифровываем ДНК, чтобы посмотреть на изменения на уровне генома, секвенируем РНК, чтобы оценить транскриптом, и на конечном этапе смотрим, какие белки синтезируются. На основе этой информации мы ищем ключевые и наиболее уязвимые компоненты сигнальных путей клетки для воздействия на них.
Омиксные технологии могут помочь не только в диагностике, но и при лечении заболеваний – нуклеиновые кислоты и белки становятся основой для разработки терапевтических препаратов. Правда, пока это только стадия лабораторных и доклинических исследований. Сегодня уже существует большая группа лекарственных соединениях на основе антител. Недавно мы разработали метод определения их первичной структуры, что позволяет избежать стадии секвенирования ДНК клеток антитело-продуцентов, а значит сократить временные и финансовые ресурсы на эту процедуру и, по нашим подсчетам, в будущем будет возможность создавать индивидуальные лекарства для пациентов на основе антител всего за месяц.
Сегодня ученые ищут способ сделать препараты более эффективными, а также уменьшить их дозу, чтобы снизить вред для организма. Одно из возможных решений проблемы – создание «умного транспорта», который бы доставлял молекулы действующего вещества точно к очагу поражения и постепенно высвобождал их. В перспективе такие системы не только сделают лечение более безопасным, но и заметно снизят стоимость препаратов для потребителя.
Юлия Свенская, кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник лаборатории «Дистанционно управляемые системы для тераностики» НМЦ Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
Востребованность новых наноконтейнеров для адресной доставки лекарств, безусловно, высока, о чем говорит активность в секторе доклинических и клинических испытаний нанопрепаратов. Помимо давно популярных липидных и полимерных контейнеров, а также различных неорганических частиц, в последнее десятилетие интерес исследователей все чаще привлекают металл-органические каркасные структуры, пористые гибридные контейнеры, отличающиеся большой площадью поверхности и настраиваемой структурой. Особый акцент при разработке систем доставки лекарств делается на использование разрушающихся в организме материалов, чувствительных к изменению температуры, кислотно-щелочной среды и имеющих окислительно-восстановительный потенциал. Кроме того, большой интерес вызывают контейнеры, которыми можно управлять с помощью внешнего магнитного поля, света или ультразвука.
Тестирование на мышах. Источник: Пресс-служба Саратовского государственного университета
Наряду с разработкой контейнеров-носителей для системного введения, большое внимание уделяется созданию новых лекарственных форм для местного применения, например, в офтальмологии, стоматологии, регенеративной медицине, дерматологии и других.
В частности, наша команда предложила новый способ доставки биологически активных веществ в кожу через волосяные фолликулы. Для этой цели мы применяем контейнеры на основе разлагаемых в организме частиц карбоната кальция. В будущем мы планируем создать суспензию на их основе, которую пациент с заболеванием кожи сможет применять реже и в меньших дозах, чем это требуется для существующих препаратов. Это происходит благодаря повышению эффективности накопления лекарственных молекул в нужных слоях кожи. Тем самым, вред для организма заметно снижается. Подход можно применять в терапии кожных грибковых заболеваний.
Кроме того, мы предложили принципиально новый подход к лечению болезни витилиго методом ПУВА-терапии – доставляя фотосенсибилизатор в волосяные фолликулы и облучая ультрафиолетом.
Евгения Коржикова-Влах, кандидат химических наук, руководитель Лаборатории полимерных сорбентов и носителей для биотехнологии Института высокомолекулярных соединений Российской академии наук, старший научный сотрудник Санкт-Петербургского государственного университета
Адресная доставка лекарств – довольно популярное направление исследований, основной областью применения которого является, кончено, онкология. Наука вместе с медициной стремятся снизить токсичность агрессивных противоопухолевых препаратов и повысить их биодоступность, прежде всего, за счет разработки наночастиц для доставки химиопрепаратов в различные опухолевые ткани с учетом особенностей распространения рака.
Наночастицы могут быть получены из низкомолекулярных веществ или полимеров, и могут иметь различную структуру и жесткость. В клиниках уже используются липосомальные лекарственные формы, но липосомы характеризуются относительно низкой стабильностью в сложных биологических средах, вследствие чего довольно быстро разрушаются в организме. Сегодня научные коллективы работают над более стабильными наноконтейнерами, которые достигали бы опухолевых клеток, медленно высвобождали лекарство, а затем быстро и безопасно утилизировались.
Так, перспективными системами стали наночастицы на основе полимолочной кислоты и ее сополимеров, магнитные частицы и наногели на основе полисахаридов. В них загружают лекарственные субстанции и модифицируют поверхность частиц специальными векторами для адресной доставки. В качестве векторов для доставки в опухолевые ткани используют как малые молекулы, вроде фолиевой кислоты, так и макромолекулы, например, антитела.
Наша команда создает систему комбинированной доставки, которая включает два лекарственных вещества – цитостатический и генно-терапевтический препараты. В следующем году совместно с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова мы планируем начать проведение первичных испытаний на животных.
Источник: Евгения Коржикова-Влах
Виктория Шипунова, кандидат биологических наук, руководитель лаборатории биохимических исследований канцерогенеза МФТИ
Сегодня в клинике используют примерно 30 полимерных неадресных препаратов для доставки лекарств с контролируемым высвобождением, которые в России делают, например, такие компании, как «Фарм-Синтез». При этом по данным 2021 года только 8 адресных формуляций лекарств в мире проходили клинические испытания, и, насколько мне известно, ни одна до сих пор не вошла в практику. В частности, в России создание, тестирование и внедрение таких препаратов связано с двумя сложностями: дискоммуникацией между врачами и научными сотрудниками, а также классической проблемой трансфера технологий.
Мы занимались фотодинамической терапией – создавали наночастицы, которые доставляли противораковые препараты в организм и высвобождали их в раковых клетках под внешним воздействием лазера, продуцируя активные формы кислорода. Мы вылечили всех мышей в опытной группе до полной ремиссии, избавив от агрессивных форм рака и метастазов. Однако в переговорах с медиками стало понятно, что данная технология им гораздо менее интересна по сравнению с, например, системными химиотерапевтическими препаратами с пониженными гепато- и кардиотоксичностью или новыми методами скрининговой диагностики предраковых состояний. К сожалению, посещение различных научных конференций и чтение статей формирует не всегда корректные представления о потребностях медицинского сообщества, что приводит к созданию невостребованных продуктов.
Нам пришлось приложить множество усилий, чтобы, например, выяснить, что медицина сейчас нуждается в антибиотиках, которые будут медленно высвобождаться в организме. Для нашего коллектива, который нацелен на создание противораковых препаратов, эта задача совсем не очевидна, а решается теми же инструментами, которые давно у нас в работе. Если бы медики поставили нам эту задачу, мы решили бы её за 3-4 месяца. В нашей области работают такие сильные специалисты, как академик РАН Сергей Деев из Института биоорганической химии РАН, Максим Никитин с Физтеха, Владимир и Александр Виноградовы из Университета ИТМО и ряд других коллег, которые готовы работать на конкретный практический результат, если получат четкие задания от медиков.
Что касается проблемы трансфера технологий, то, я думаю, ее решит создание специализированных центров, что вновь бурно стали обсуждать в последнее время.
Виктор Севастьянов, доктор биологических наук, заведующий отделом биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России
В настоящее время в мировой клинической практике достаточно успешно используются биомедицинские клеточные продукты для замещения дефектов хрящевой и костной ткани и для лечения поверхностных и глубоких травм кожи различного характера. В России пока зарегистрирован только один клеточный продукт — для лечения остеоартрозов коленных суставов. Еще один тканеинженерный продукт – биоискусственная кожа для замещения дефектов кожных покровов и ускорения процессов заживления ран – находится на стадии регистрации. Кроме того, в нескольких центрах проводятся пилотные клинические исследования клеточно-инженерных продуктов для замещения и реконструкции поврежденных костей и суставов.
Время прохождения продукта от лабораторного стола до клиники в нашей области существенно больше, чем у фармацевтических препаратов. Если в случае фармпрепаратов это в среднем 7-9 лет, то здесь будет уже 10-12 лет. Мы проверяем на животных и биологическую безопасность, и функциональное действие, а это требует времени и денег. Кроме того, дополнительная сложность для бизнеса в том, что производство нельзя поставить на поток, продукт делается персонально под каждого человека в соответствии с законами Российской Федерации. Частные компании на эти расходы не идут, во-первых, по причине дороговизны, во-вторых, из-за сложности регистрации.
Заведующая отделом биомедицинских технологий и тканевой инженерии доктор биологических наук Басок Юлия работает с клеточно-инженерной конструкцией хряща. Источник: Кириллова Александра
У нас есть серьезные успехи в плане науки: например, в России получены хорошие результаты в области исследований механизма работы стволовых клеток, а также создания тканеинженерных конструкций поджелудочной железы и печени. Здесь мы находимся на уровне, к которому стремятся ведущие западные страны. Но для того, чтобы разработки широко применялись на практике, нужно накопить некий багаж знаний и внутренние ресурсы для дорогостоящих производств.
Роман Акасов, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории лазерной биомедицины Института фотонных технологий РАН Федерального государственного учреждения «ФИЦ «Кристаллография и фотоника» РАН». Источник: пресс-служба МИСИС
Одно из перспективных направлений регенеративной медицины – скаффолды, то есть матрицы для заполнения клетками и формирования ткани. Поскольку современная медицина стремится сделать все вмешательства малоинвазивными, то сегодня особой популярностью пользуются инъекционные гидрогели. Через тонкую трубочку мы можем поместить гель, куда хотим, чтобы потом он полимеризовался и образовал необходимые структуры.
Долгое время для полимеризации использовался синий свет. В нашем проекте по гранту РНФ мы на животных исследуем возможности красного света, который способен более глубоко проникать в ткани. Разработку можно будет применять в косметологии или, например, для восстановления соединительной ткани, которая плохо восстанавливается, связок и суставов.
Одна из главных проблем, которая затрудняет трансляцию результатов, заключается в том, что ученые и медики разговаривают на разных языках. Врачи в работе с пациентами действуют, и вполне справедливо, в рамках врачебной этики и правил, требующих документального обоснования вмешательства и наличия регистрационных удостоверений для приборов и препаратов. Исследователь же рассуждает более свободно: «если есть новый подход, который может помочь в лечении сложных заболеваний, то его следует опробовать».
Источник: Роман Акасов
В текущих обстоятельствах рывок в науке невозможно сделать в одиночку, над разработкой трудится целый научный коллектив. Для ускорения перехода технологии от научной лаборатории к клинической скамье следует наладить коммуникацию как внутри сообщества ученых, так и между учеными и врачами.
Трудно встретить взрослого человека, который хотя бы раз в жизни не принимал антибиотики — чтобы справиться с серьезным заболеванием или чтобы просто побыстрее «встать на ноги» во время простуды. Очень часто люди используют их неправильно — например, пропивают неполный курс или выписывают лекарства сами себе, не доходя до врача. В результате препарат убивает бактерии не полностью, и те, что остались в живых, эволюционируют и становятся больше невосприимчивы к старым антибиотикам.
Сегодня антибиотикорезистентность — одна из наиболее серьезных угроз здоровью человечества. Лечить распространенные инфекции, включая пневмонию, заражение крови, менингит и туберкулез, становится все труднее. Чтобы избежать глобального кризиса, ученые ищут антибиотики нового класса, а также альтернативные подходы — например, пытаются использовать бактериофаги, которые будут эффективны против конкретных мишеней, и антимикробные пептиды.
Анна Тевяшова, доктор химических наук, главный научный сотрудник Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе, доцент кафедры органической химии РХТУ имени Д. И. Менделеева
Альтернативы антибиотикам и противомикробным препаратам пока что нет — они остаются основным лекарственным средством для лечения бактериальных инфекций. Но активно ведется поиск новых подходов для решения проблемы устойчивости бактерий к противомикробным препаратам. Из того, что сейчас на слуху, — это, например, бактериофаги, имуномодуляторы или вакцины для лечения либо профилактики бактериальных инфекций. Ведется разработка подходов на основе антител, также исследуются ингибиторы факторов вирулентности, которые делают бактерию менее патогенной.
Следует понимать, что эти подходы, также не приведут к созданию «магической пули» для борьбы с антибиотикорезистентностью патогенов: они имеют существенные ограничения, например, в части биодоступности, специфичности или развития резистентности. Кроме того, возвращаясь к антибиотикам, есть классы соединений, которые не обладают собственной активностью, но способны действовать в комбинации с другими средствами. Наиболее известный пример — антибиотики и ингибиторы факторов резистентности, например ингибиторы бета-лактамаз.
Начиная с 1980-х годов в мире наблюдалось снижение количества исследований в области поиска новых противомикробных препаратов. Это связано с тем, что разработка новых антибиотиков является затратным, высоко рискованным и коммерчески невыгодным для фармпроизводителей процессом. Надо понимать, что антибиотики и антибактериальные средства — это препараты, которые обычно применяются коротким курсом для элиминации возбудителя из организма. При этом фармкомпания для вывода на рынок нового препарата должна вложить огромные финансовые средства, потратить много времени на исследования и разработки, а период, позволяющий получить прибыль, пока действует патентная защита, очень небольшой —несколько лет. Поэтому разработчикам выгоднее инвестировать в менее рискованные препараты других классов, которые пациент принимает длительными курсами.
Проблема антибиотикорезистетности достаточно серьезна, и, конечно, нужно менять подход — в том числе стимулировать фармкомпании на разработку новых средств для борьбы с антибиотикорезистентными бактериями через государственную поддержку, налоговые преференции, или предпринимать другие меры. Кроме того, надо менять подходы и к поиску препаратов, а это означает серьезные инвестиции в фундаментальную часть исследований. Должен вестись более активный поиск новых мишеней для противомикробной терапии, разрабатываться новые подходы для создания новых антибактериальных молекул, например с использованием искусственного интеллекта. Не менее важно для снижения скорости распространения антибиотикорезистентности вести полномасштабные работы по информированию широких слоев населения о проблемах антибиотикорезистентности и ограничению бесконтрольного применения противомикробных средств.
Дмитрий Стеценко, кандидат химических наук, заведующий лабораторией химии нуклеиновых кислот Института цитологии и генетики СО РАН
